冠狀動脈微循環阻力指數與傳統心血管危險因素、Hcy及LP-PLA2的相關性研究*

岑錦明 ，楊希立 ，郭軍 ，張愛東 ，熊卿圓 ，梁茜 ，張健瑜，李健，蔡煒標，梅百強，許兆延

（1.廣東省佛山市第一人民醫院 心血管內科，廣東 佛山 528000；2.暨南大學附屬第一醫院 心血管內科，廣東 廣州 510632；3.廣東省佛山市禪城區中心醫院檢驗科，廣東 佛山 528031）

心血管領域的研究一直聚焦于對心外膜病變的診斷和治療，然而心外膜冠狀動脈（以下簡稱冠脈）狹窄或阻塞并不能解釋所有心絞痛的發生。越來越多的證據表明冠脈微循環結構和功能異常是冠心病不良預后的獨立預測因素[1-2]。目前，國內外心肌微循環障礙評估方法各有一定的局限性，且結果的分析主觀因素影響較大，部分指標特異性及敏感性有待于循證醫學的進一步驗證。冠脈微循環阻力指數（index of microcirculatory, IMR）對微循環功能評估具有獨特的優勢，IMR測定時不受心率、血壓及心肌收縮力等血流動力學參數變化的影響，且不受心外膜冠脈狹窄程度的影響[3-4]，是一種定量特異性評估冠脈微循環的有創方法。

心肌微循環系統受到多種危險因素的影響會發生結構和病理性改變，這是一個較新的研究領域，相關臨床證據明顯不足。近年來生物標志物被認為是傳統危險評估的重要補充手段。其中同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）和血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2, LP-PLA2）是近期研究較熱的冠心病風險預測因子，并認為Hcy水平升高是冠心病的一個新危險因素[5-6]。本文旨在初步探索IMR與Hcy及LP-PLA2的相關性，以及微循環障礙發生、發展的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年8月-2017年4月廣東省佛山市第一人民醫院住院提示心肌缺血患者63例。其中，男性47例，女性16例；年齡34～82歲，平均（62.8±9.6）歲；以中位數21.3 u分為兩組：IMR正常組（31例，IMR＜21.3 u）和IMR升高組（32例，IMR≥21.3 u）。均接受冠脈造影和多普勒壓力-溫度導絲檢測。納入標準：冠脈造影顯示3支主要血管（LAD、LCX、RCA）狹窄40%～70%，且測量冠脈血流儲備分數（fractional flow reserve, FFR）＞0.8。排除標準：入院前急性心肌梗死或冠狀動脈旁路移植術史、經皮冠脈介入治療史、致命性心律失常或控制不良的高血壓，且肝、腎功能正常；入院前3個月內接受外科手術、創傷或感染性疾病、血栓栓塞性疾病、瓣膜性心臟病、心肌病、心臟移植、充血性心力衰竭或左心室功能不全（左心室射血分數＜40%）及左心室肥厚（心臟B超示室間隔厚度＜12 mm）。

1.2 研究方法

1.2.1 術前準備 63例患者在冠脈造影前均接受指南推薦的標準藥物治療5～7 d。包括：拜阿司匹林0.1 mg（1次 /d），氯吡格雷75 mg（1次/d），阿托伐他汀鈣 20 mg（1次 /d），貝那普利片 10 mg（1次 /d），無禁忌證加用β受體阻滯劑倍他樂克，并根據個體情況調整劑量。合并高血壓患者控制收縮壓≤150 mmHg和（或）舒張壓≤100 mmHg。合并糖尿病患者血糖控制在正常范圍內。

1.2.2 生化指標及標志物檢測 所有患者均于冠脈造影前測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、空腹血糖、（FBG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、Hcy及LPPLA2濃度。

1.2.3 冠脈造影及IMR檢測 所有入選對象選擇6 F造影管行常規冠脈造影后，采用冠脈造影分析系統分析圖像，并接受FFR、冠脈血流儲備（coronary flow reserve, CFR）及IMR值測定。首先在體外將壓力導絲浸潤在室溫生理鹽水中調零。然后將壓力導絲的溫度-壓力感應器通過6 F的冠脈指引導管送至左主干開口處，校正導絲頭端感受器壓力與指引導管所測定的主動脈壓力，并同時校正溫度。校零成功后即可將壓力導絲送至罪犯血管狹窄病變遠端至少2/3處（距指引導管開口 ＞5 cm），以 140 μg/（kg·min）的速度泵入三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）使冠脈血管達到最大充血狀態，在壓力導絲分析儀上讀取FFR值，對FFR＞0.8的病變，進一步測量CFR和IMR，經指引導管向冠脈內快速（＜0.25 s）注射3～5 ml室溫生理鹽水1次，壓力導絲桿軸溫度感受器會根據溫度的變化記錄到一條溫度曲線，當生理鹽水到達導絲頭端的壓力-溫度感受器時，會記錄到第二條溫度曲線，重復3次取其平均傳輸時間。再經前臂靜脈以140 μg/（kg·min）的速度泵入腺苷使冠脈血管達到最大充血狀態，然后經導管向冠脈內法射3～5 ml室溫生理鹽水，將指引導管內的溫暖液體和殘留造影劑沖掉，重復上述操作3次，得到冠脈血管最大充血狀態下的平均壓（Pd）和平均傳輸時間（Tmn），IMR=Pd×Tmn。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）或以中位數Q（P25，P75）表示，比較用t檢驗或秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關分析連續變量采用Pearson法，二分類變量采用Spearman法；影響因素的分析采用logistic回歸模型，單因素Logistic回歸分析中P≤0.20的變量進入多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料比較

成功完成63例IMR測量，IMR范圍：6.5～42.3 u，IMR 均值（19.8±8.9）u，中位數：21.3 u（11.0，26.9）u。兩組年齡、HDL-C及Hcy比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而性別、門靜脈高壓、糖尿病、吸煙、體重指數、HbA1c、FBG、TC、TG及LDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.2 IMR與Hcy、LP-PLA2、CFR相關性分析

IMR與Hcy呈正相關（r=0.510，P =0.000），IMR與LP-PLA2無相關性（r=0.148，P=0.127），IMR與CFR呈負相關（r=-0.520，P =0.000）。見圖1～3。

圖1 IMR值與Hcy的相關散點圖

圖2 IMR值與LP-PLA2的相關散點圖

2.3 IMR與冠心病危險因素的相關性分析

圖3 IMR值與CFR的相關散點圖

結果顯示，IMR值與年齡呈正相關，與LDL-C呈正相關，IMR值與HDL-C呈負相關，IMR值與男性、高血壓病、糖尿病、吸煙、BMI、HbA1c、FBG、TC及TG無相關性。見表2。

2.4 IMR升高的多因素Logistic回歸分析

以年齡、男性、高血壓病、糖尿病、吸煙、BMI、HbA1c、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR及LP-PLA2為影響因素，探討各因素對IMR升高的影響。行單因素logistic回歸分析P≤0.20的變量進入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、Hcy是IMR升高的危險因素，而HDL-C、CFR是IMR升高的保護因素（P＜0.05）。見表3、4。

年齡 男性 高血壓病 糖尿病 吸煙 BMI HbA1c FBG TC TG LDL-C HDL-C r值 0.376 -0.053 0.078 0.244 0.115 0.236 0.069 0.028 0.002 -0.035 0.263 -0.559 P值 0.002 0.678 0.545 0.054 0.369 0.062 0.589 0.827 0.985 0.788 0.037 0.000

表3 單因素Logistic回歸分析參數

續表3

表4 多因素Logistic回歸分析參數

3 討論

冠脈微循環障礙是指多種致病因素作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征[7]。本研究結果顯示，全體測試患者的IMR與CFR呈負相關，說明CFR在冠脈非限制性血流的病變（FFR＞0.8）情況下，可作為評價微循環的方法之一，結果與國外相關研究一致，CFR能反映冠脈系統的血流儲備（包括心外膜血管和冠脈微循環系統）。在沒有嚴重冠脈狹窄的情況下，CFR＜2被認為存在心肌微循環障礙[8]。但CFR受患者心率、血流動力學及冠脈狹窄的影響，限制其評估心肌微循環障礙的應用[9]。LP-PLA2能介導局部炎癥反應、刺激轉化生長因子β等，以致動脈中層彈力纖維膜的破壞或異常增生，從而影響血管的彈性和傳導[10-11]，IKONOMIDIS I等[12]發現Lp-PLA2濃度升高與內皮功能障礙，冠脈血流儲備減少和動脈僵硬度增加等冠心病不良結果相關，但本研究發現全體患者LP-PLA2與IMR無相關性，或者由于本研究例數太少未能發現兩者相關性。如單一分析IMR升高組患者，兩者關系也緊存在較弱的相關性，提示LP-PLA2可能并不能反應冠脈微循環情況，近年來同型半胱氨酸水平升高被認為是冠心病的一個新危因素[13]。

本研究發現IMR值與Hcy呈現相關性，考慮Hcy對冠脈微血管有以下幾個方面的作用，Hcy通過自身氧化生成超氧化物和H2O2，這些物質可直接引起血管內皮及脂質過氧化，損傷內皮功能，同時降解內皮細胞的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，降低內皮細胞外過氧化物相關酶對內皮細胞表面的黏附，影響內皮細胞對氧化損傷的拮抗能力[14-15]。Hcy代謝過程中生成的活性硫醇化合物可進入內皮細胞導致其DNA雙鏈結構破壞，抑制DNA合成[16]。Hcy亦可增加血管平滑肌細胞的DNA合成，使處于靜止期的平滑肌細胞開始有絲分裂，過度增殖使血管壁加厚，舒張功能進一步受損，Hcy自身氧化可以引起低密度脂蛋白氧化修飾，減少一氧化氮（NO）的生成，抑制前列醇合成，造成血管舒縮功能減弱[17]；影響纖溶酶原激活物的結合位點，改變內皮細胞表型，啟動內皮細胞的凋亡程序[18]；Hcy可改變肝臟脂質代謝，增加巨噬細胞對氧化修飾LDL的攝取，引起血管壁內TC和TG的聚集[19]。Hcy患者血漿S-腺苷蛋氨酸濃度升高可反饋性抑制甲基轉移酶活性而引起DNA低甲基化，影響基因表達，導致平滑肌細胞遷移和增殖[20]，而這一過程是冠心病發生機制的重要組成部分。Hcy可以抑制蛋白C活性和血栓調節蛋白表達，增加血栓素A2的合成，而高同型半胱氨酸能使血小板黏附性和聚集性增加。5Hcy可通過激活單核細胞，引起促炎細胞因子的分泌。包括單核細胞引誘蛋白1、白細胞介素8、核因子kB、細胞黏附分子等，促進炎癥發生[21]。

本研究顯示，年齡與IMR值呈正相關，HDL-C與IMR值呈負相關，經多因素Logistic回歸分析亦發現年齡和Hcy是IMR升高的危險因素，HDL-C水平升高是微循環功能不全的保護因素。提示隨著年齡的增長，冠脈微循環自我調節功能可能有所下降。HDL-C對微循環的保護作用機制可能是HDL介導的膽固醇逆向轉運、抗氧化、促纖溶、抗血栓等作用。在LUPATTELLI等[22]研究指出，HDL-C水平降低可導致細胞間黏附分子和脈管細胞黏附分子等炎癥因子的過度表達，以及血管內皮功能紊亂[23]。本研究發現IMR升高提示微循環障礙時，HDL-C水平會降低，殷培明等[24]研究發現冠脈慢血流患者中HDL-C水平偏低，而冠脈微循環功能障礙是導致冠脈慢血流原因之一。因此有理由認為，在微循環障礙發生過程中，低水平HDL-C可能參與其中。

綜上所述，結合HDL-C的保護機制，提升HDL-C水平有利于改善冠脈微循環障礙，為制定冠脈微循環障礙的治療策略提供一個研究方向。本研究是一個單中心、小樣本量的臨床研究，研究中的數據測量可能存在一定的誤差，對影響冠脈微循環障礙的危險因素及生物標志物需要大樣本量及更長時間的研究來進一步證實。