3種喹諾酮類藥治療尿路感染效果的Meta分析

李婷婷，孫吉，李慧

（湖南省長沙市第一醫(yī)院 1.科教科，2.藥劑科，3.呼吸科，湖南 長沙 410005）

尿路感染即泌尿系統(tǒng)感染，是指尿路受到病原微生物侵襲而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，其為常見的細(xì)菌感染性疾病，尤多見于女性[1-2]。尿路感染的致病菌主要是革蘭陰性菌，其中大腸埃希菌檢出率居首位[3]。臨床常使用莫西沙星治療泌尿系統(tǒng)感染，較多的文獻(xiàn)也報道莫西沙星治療尿路感染的效果，然而莫西沙星說明書中的適應(yīng)證并不包括泌尿系統(tǒng)感染。為定量評價莫西沙星對尿路感染的治療效果，本文以適應(yīng)證（包括尿路感染的喹諾酮類抗生素為對照）進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

選擇MeSH主題詞和自由詞為檢索入口，以莫西沙星或拜復(fù)樂、尿路感染或尿道感染或泌尿系統(tǒng)感染或UTI及隨機(jī)對照試驗(yàn)或RCT檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫等3個中文數(shù)據(jù)庫。以moxifloxacin or avelox or avalox、urinary tract infection or UTI or bacteriuria or pyuria及Randomized Controlled Trial or RCT檢索Cochrane Library、Pubmed及Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2017年2月28日。此外追溯已納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)以發(fā)現(xiàn)其他符合要求的研究。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)表形式不限；語種為中文或英文；試驗(yàn)組服用莫西沙星或莫西沙星加安慰劑（單獨(dú)用藥），對照組服用非莫西沙星，不限劑量和服用方法；受試對象為尿路感染患者，不限年齡、性別及種族；結(jié)局事件包括治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組受試對象有其他具有抗菌作用的合并用藥；對照組所用抗菌藥適應(yīng)癥不包括尿路感染；動物實(shí)驗(yàn)、綜述及重復(fù)研究；基線資料不匹配或未提及的研究；原始數(shù)據(jù)不全且無法獲得所需數(shù)據(jù)的研究；受試對象包括呼吸系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)感染。

1.3 文獻(xiàn)信息提取

采用Rev Man 5.3軟件建立信息提取表，從文獻(xiàn)中提取的信息[包括文獻(xiàn)特征（作者、發(fā)表時間、研究類型、研究人群及樣本量）、研究對象基本特征（尿路感染類型、平均年齡、性別、病情診斷、臨床癥狀及排除標(biāo)準(zhǔn)）、干預(yù)措施基本特征（給藥方式、藥物種類、療程及是否為RCT）及療效指標(biāo)（治療有效率、細(xì)菌清除率、藥物不良反應(yīng)率及成本-效果比）]。文獻(xiàn)檢索、篩選及信息提取均由2位研究者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，有任何不確定或不一致意見時雙方討論或由第3位研究者決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由于進(jìn)行Meta分析時需根據(jù)相應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格控制研究中可能存在的偏倚，確保研究結(jié)果的可重復(fù)性[4]，本研究采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，各研究的效應(yīng)用危險度比及其95%CI表示。本文以研究內(nèi)和研究間方差和的倒數(shù)為權(quán)重，對各研究報告的總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.05且I2＜50%為各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P≤0.05且I2≥50%為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性來源，對導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。入選研究之間的發(fā)表偏倚用漏斗圖評價。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

6個數(shù)據(jù)庫中共檢出188篇文獻(xiàn)（其中中國知網(wǎng)14篇，萬方數(shù)據(jù)18篇，Sinomed 11篇，Pubmed 45篇，Cochrane Library 53篇，EMBASE 47篇）。研究者根據(jù)標(biāo)題排除重復(fù)文獻(xiàn)、非原始研究、述評、觀察性研究及研究對象不是尿路感染患者或研究藥物不是莫西沙星的文獻(xiàn)126篇；閱讀62篇文獻(xiàn)摘要，排除綜述、試驗(yàn)組或?qū)φ战M干預(yù)措施與納入標(biāo)準(zhǔn)不符、研究對象僅為生殖系感染患者和細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究的文獻(xiàn)26篇；全文閱讀36篇文獻(xiàn)后排除基線情況未提及或不匹配、原始數(shù)據(jù)不全且無法獲得的文獻(xiàn)24篇；提取12篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，其中4篇文獻(xiàn)結(jié)局事件僅報道治療不同階段的有效率，未報道治療總有效率，最終有8篇納入分析。見圖1。

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入8篇RCT研究（包括1 039例研究對象，平均年齡38.06歲，女性占總?cè)藬?shù)的76.69%）。尿路感染主要分為單純性尿路感染和復(fù)雜性尿路感染[5]，納入病例均為單純性尿路感染[包括膀胱炎、腎盂腎炎和經(jīng)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查（尿細(xì)菌培養(yǎng)陽性）確診為泌尿系統(tǒng)感染，且排除繼發(fā)其他感染或合并其他疾病等]。5篇文章對照用藥為左氧氟沙星，3篇文章的對照用藥為加替沙星。莫西沙星與其他兩種喹諾酮類抗菌藥相比，患者年齡、性別、病情、療程及其他抗菌藥物使用情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩組之間基線均衡可比。

圖1 研究選擇流程圖

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

采用Cochrane風(fēng)險評價工具評價入選文章的質(zhì)量，納入8篇文章均提到采用隨機(jī)化方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，但未提及分配隱藏和使用盲法。武黎平等[9]和李輝強(qiáng)等研究[12]未詳細(xì)報道患者基線資料包含的內(nèi)容，經(jīng)與作者溝通獲得部分相關(guān)資料（見附表）。鄭海珍等[10]和周大明等[13]未報道患者治療前有無使用其他抗菌藥。熊云來等[6]未報道細(xì)菌清除率，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整。周大明等[13]進(jìn)行亞組分析，減少其他偏倚存在的可能性。見圖2。

2.3 效應(yīng)合并和分層分析

對各研究統(tǒng)計指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢測，總有效率：I2=0.000%，P=0.790；不良反應(yīng)發(fā)生率：I2=0.000%，P=0.890。提示各研究統(tǒng)計指標(biāo)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并。研究結(jié)果顯示，莫西沙星治療尿路感染總有效率低于其他抗菌藥，且其他抗菌藥治療尿路感染總有效率是莫西沙星2.33倍（95%CI：1.350，4.030），P=0.002]（見圖3）。莫西沙星組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他抗菌藥組，且莫西沙星治療尿路感染的不良反應(yīng)發(fā)生率是其他抗菌藥0.81倍（95%CI：0.520，1.270），P=0.360]。見圖4。

附表 納入研究的基本信息

圖2 研究偏倚的風(fēng)險評估

圖3 3種喹諾酮類藥治療尿路感染的總有效率

圖4 3種喹諾酮類藥治療尿路感染的不良反應(yīng)發(fā)生率

根據(jù)給藥方式進(jìn)行分層分析，不同亞組莫西沙星治療尿路感染總有效率均低于其他抗菌藥組（95%CI：1.300，4.030），P=0.002]。其中口服亞組莫西沙星治療尿路感染總有效率低于其他抗菌藥（95%CI：1.360，4.410），P=0.003]，而靜脈給藥亞組莫西沙星與其他抗菌藥治療尿路感染總有效率比較無差異（95%CI：0.390，7.480），P=0.470]，提示口服給藥方式是兩組藥物治療尿路感染總有效率的影響因素。

不同亞組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同亞組莫西沙星治療尿路感染不良反應(yīng)發(fā)生率均低于其他抗菌藥組（95%CI：0.520，1.270），P=0.360]（見圖6），提示給藥方式不是兩組藥物治療尿路感染不良反應(yīng)發(fā)生率的影響因素。

圖5 不同給藥方式的總有效率分層分析

圖6 不同給藥方式的不良反應(yīng)發(fā)生率分層分析

圖7 不同藥物的總有效率分層分析

圖8 不同藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率分層分析

根據(jù)藥物種類進(jìn)行分層分析，不同亞組莫西沙星治療尿路感染總有效率均低于其他抗菌藥組1.040（95%CI：1.000，1.080），P=0.030]。其中莫西沙星治療尿路感染總有效率低于左氧氟沙星（95%CI：1.030，1.10），P=0.001]；但與加替沙星比較，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI：0.980，1.040），P=0.460]（見圖7）。莫西沙星與其他兩種喹諾酮類藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖8。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚識別

對納入8篇文獻(xiàn)總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚識別。敏感性分析顯示，剔除任一結(jié)果均不會改變研究結(jié)論；用漏斗圖識別發(fā)表偏倚，漏斗圖基本對稱，提示所納入文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚。

3 討論

喹諾酮類抗菌藥能夠抑制細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌群落和大腸桿菌生物膜的形成，以達(dá)到預(yù)防和治療尿路感染的目的[14-15]。臨床常采用加替沙星、左氧氟沙星及莫西沙星治療尿路感染患者。然而，不同于加替沙星和左氧氟沙星，莫西沙星藥品說明書中的適應(yīng)證并不包括尿路感染。本研究通過Meta分析綜合定量比較莫西沙星與加替沙星、左氧氟沙星治療尿路感染的總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，以期為莫西沙星用于治療尿路感染的合理性提供證據(jù)。

研究顯示，莫西沙星治療尿路感染的總有效率低于其他抗菌藥，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異。根據(jù)給藥方式進(jìn)行分層分析，口服給藥時，莫西沙星治療尿路感染的總有效率低于其他抗菌藥，但不同給藥方式不影響兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)藥物種類進(jìn)行分層分析，莫西沙星治療尿路感染的總有效率低于左氧氟沙星。與其他兩種喹諾酮類抗菌藥比較，莫西沙星治療尿路感染不存在臨床效果優(yōu)勢。

莫西沙星作為第4代喹諾酮類藥，不僅保留早期喹諾酮類藥物對革蘭陰性菌的抗菌活性，還具有對革蘭陽性菌高活性和耐藥突變的低選擇性、低耐藥性等抗菌優(yōu)勢[14]，對尿路感染的治療有一定療效。但本文研究顯示，以適應(yīng)證包括尿路感染的加替沙星和左氧氟沙星為對照，莫西沙星治療尿路感染的總有效率較低，而不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異。因此，莫西沙星用于尿路感染治療的超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象并不值得推廣。為防止抗生素濫用，藥物的超適應(yīng)證使用應(yīng)嚴(yán)格尊重高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和最新的臨床用藥指南。

與既往研究比較，本研究的優(yōu)勢：以加替沙星和左氧氟沙星兩種尿路感染適應(yīng)證藥物為對照，采用Meta分析的方法綜合定量探討莫西沙星治療尿路感染的超適應(yīng)證用藥合理性；納入?yún)⑴c者的疾病嚴(yán)格規(guī)定為尿路感染患者，干預(yù)措施也進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定，減少其他疾病事件或其他合并用藥對研究結(jié)局的干擾。本研究存在的局限性：所有納入研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但僅有2篇說明隨機(jī)方法，故可能存在隨機(jī)方法錯誤而導(dǎo)致選擇性偏倚；所納入研究均未提及是否采用分配隱藏和實(shí)施盲法，很大程度上影響證據(jù)強(qiáng)度；由于目前高質(zhì)量的原始研究數(shù)量較少，本研究納入樣本量較小，因此研究結(jié)果仍需其他獨(dú)立的大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，與其他兩種以尿路感染為適應(yīng)證的喹諾酮類藥物相比，莫西沙星治療尿路感染的臨床效果沒有優(yōu)勢，因此莫西沙星用于尿路感染的超適應(yīng)證治療不值得推廣。鑒于本研究存在局限性，未來進(jìn)一步的研究仍需更多大樣本、嚴(yán)格分配隱藏及隨機(jī)雙盲的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)，為莫西沙星和其他抗菌藥物資料尿路感染提供更有力的證據(jù)。