伊馬替尼的機理及合成

陶 溪，王忠霞，王 偉

(鹽城工學院 化學化工學院，江蘇 鹽城 224051)

伊馬替尼，4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊馬替尼作為治療癌癥的一個里程碑，它是酪氨酸激酶的抑制劑，用于治療慢性粒細胞白血病(CML)和胃腸道間質瘤(GISTs)。 其化學結構如圖1所示。該產品有兩種狀態：α-多態，mp.48.5～52℃；β-多態性，mp.216～217℃。當pH值=7.4時 其呈現為親油性的。

圖1 伊馬替尼堿的化學結構和編號Fig.1 Chemical structure and numbering of imatinib base

1 藥物作用機理

伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑。伊馬替尼的發現來源于蛋白激酶C(ProteinK，PKC)抑制劑的研究，在篩選苯丙胺類嘧啶類化合物(PAP)時發現對PKC有較好的抑制活性。根據元素結構位置、化學鍵伸縮振動、所形成的空間位阻和構象慢慢演變進化到一個最優狀態，如圖2所示。

蛋白質的磷酸化主要發生在絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上，也可發生在天冬氨酸或組氨酸殘基中。磷酸化的殘基不僅可以調節酶活性，還可以產生蛋白質特異性吸附位點，因此近年來蛋白激酶，特別是蛋白酪氨酸激酶成為藥物的靶標。根據數據顯示，超過50%的基因和基因產物具有癌基因蛋白酪氨酸激酶活性，這將導致細胞增殖調節障礙的異常表達，從而導致腫瘤發生。此外，酪氨酸激酶的異常表達也與腫瘤的生成、侵襲、轉移和耐藥性密切相關。

圖2 伊馬替尼的進化演變Fig.2 Historical evolution of Imatinib

反合成分析需要我們確定特定化學鍵的形成，然后倒退分解。酰胺鍵連接兩個主要的大合成子。而大合成子又由胍基、吡啶環、吡嗪加氫等小合成子組成。

圖3 伊馬替尼的合成子Fig.3 Synthons of Imatinib

2 合成路徑

2.1 收斂法，逐次近似法

根據反向合成分析，一般認為主要中間體為N-(2-甲基-5-硝基苯基)- 4 -(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和4 - [(4-甲基-1-哌嗪基)- 甲基]苯甲酰氯。因此，我們將一個靶分子分解成兩個分離的子靶分子。對于每一種中間體，我們都可以再細分到原料反應物。然后，本文從起始材料進行合成。以下反應的每個步驟產率均超過82.0%。

圖4 伊馬替尼的中間體Fig.4 Intermediates

2.1.1 中間體1的合成

Step1：首先發生格式反應，在酸性條件下，3-氰基吡啶與甲基溴化鎂反應。然后經過一系列反應形成N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)。最后，進行胍環化反應，即胍類化合物的共振結構經過親核過程，最終形成嘧啶環。

Step2：對硝基甲苯在溴和鐵的作用下，發生芳環反應。由于間位基團(-NO2)和對位組(-CH3)的存在，發生了取代反應，生成了2-溴硝基甲苯。再進行“Ullmann型”反應，即與Cu發生氧化加成反應。

Step3：上述兩步反應的產物作為反應物進行反應，該反應可能涉及形成一個有機化合物(RCuX)，它與其他芳基反應物發生親核芳香取代反應，也可能存在替代機制如σ鍵的易位。其最佳反應條件為：CuI為催化劑，N，N'-二甲基乙二胺為配體，KI為促進劑，K2CO3為堿，在100℃的二氧六環中反應20 h。

Step4：硝基的還原，在水合肼，三氯化鐵，甲醇的作用下將硝基還原成胺基。水合肼的還原作用比硼氫化鈉強，條件卻很溫和。硼氫化鈉通常由醛和酮處理。實際上，SnCl2和HCl更適合于還原硝基芳香化合物。水合肼和FeCl3可以還原任何形式的芳香硝基，如硝基苯，亞硝基苯，N-羥基苯胺等。

2.1.2 中間體2的合成

4-羥甲基苯甲酸在氧化亞砜，二氯甲烷的作用下羥基被取代為氯，稱為氯取代反應在經過酰化和取代反應，得到中間體2。由于對位甲基的作用，很容易發生反應，它向氨基提供電子。

2.2 其他方法

還有其他一些方法，例如“捕獲反應釋放法”和微波輔助固相合成法。它的共同特點是借助于一固定相。同時，快速，高產和方便是它們的優勢。

3 結論

總之，盡管許多文獻報道了合成伊馬替尼合成途徑和方法，但通常認為一種簡便的合成方法是最重要的方法。 成熟的合成路徑與方法已經被嘗試，并且許多有用的經驗已經投入到大規模工業化生產中。 這種方法的關鍵是中間體1和2的合成。在此，不對稱合成有著基礎性的作用，開發低毒性原料也將繼續成為熱點。 此外，其他合成方法提供了不同的選擇。幸運的是，推測了一些假設和推論。