HOXB9和E2F1高表達與結腸癌不良預后關系研究

陳麗梅 方科

根據中國國家癌癥中心發布的2018年報告, 顯示結直腸癌居惡性腫瘤發病率第4位, 女性第3位, 死亡率男性第5位, 女性第4位。早期結直腸癌手術治療效果理想, 中晚期患者最終死亡于腫瘤的復發和轉移。結直腸癌復發轉移的研究為其防治提供了重要的理論基礎。HOXB9是HOX家族中的成員, 包括39個基因, 分為4個基因簇, 分別是HOX A、B、C和D, 并且分布在4條不同染色體上［1］。HOX基因家族在胚胎發育過程中起著重要作用, 近些年的研究表明HOX基因家族在腫瘤中有表達, 包括白血病、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和卵巢癌［2］。研究［3］表明, HOXB9是WNT/TCF4信號通路的靶基因, WNT/TCF4信號通路參與了細胞增殖、分化、胚胎分割和四肢形成等過程。研究［4］表明HOXB9蛋白在乳腺癌中表達上調并且促進腫瘤進展, 并且在乳腺癌中的研究顯示, E2F1可以與HOXB9基因的轉錄因子結合位點結合, 上調HOXB9的表達。前期的研究［1］也提示HOXB9和E2F1與結腸癌的發生有關, 并且在其侵襲轉移的程度呈正相關。本研究主要通過隨訪該研究的患者復發轉移時間和總生存時間, 探討是否HOXB9和E2F1的高表達與患者預后有關。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年1月～2015年1月經病理確診的65例結腸癌術后病理標本, 前期研究中已經分別選擇結腸癌陰性切緣(正常結腸組織, 距腫瘤組織5～8 cm)和結腸癌組織, 并進行切片, 進行免疫組織化學染色實驗, 得出了HOXB9和E2F1在腫瘤組織中的表達結果。

1.2 實驗方法 隨訪65例患者的復發時間和總生存時間,將免疫組化結果與復發時間和總生存時間做生存分析研究。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件處理數據。免疫組化結果為等級資料、生存時間以月為單位, 采用Kaplan-Meier法分析, 將生存時間與HOXB9和E2F1結果進行生存分析, 繪制生存曲線, 并將不同表達水平的生存曲線進行Log Rank檢驗分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 HOXB9表達與生存時間的關系 將HOXB9表達分為高表達組和低表達組, 將結果與患者生存時間做生存分析,采用Kaplan-Meier檢驗, 見圖1。低表達組與高表達組生存曲線明顯分離。低表達組中位生存時間61個月［95%CI(53.03,68.98)］, 高表達組中位生存時間53個月［95%CI(46.5,59.7)］, 差異有統計學意義 (P＜0.05)。

圖1 HOXB9表達的生存曲線

2.2 E2F1表達高低與生存時間關系 將E2F1表達分為高表達組和低表達組, 將結果與患者生存時間做生存分析, 采用Kaplan-Meier檢驗, 見圖2。低表達組與高表達組生存曲線明顯分離。低表達組中位生存時間65月［95%CI(57.34,73.76)］, 高表達組中位生存時間53月［95%CI(47.3, 59.5)］,比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 HOXB9與E2F1聯合表達與生存時間關系 將HOXB9-E2F1表達分為同低表達組, 一高一低表達組和同高表達組,將結果與患者生存時間做生存分析, 采用Kaplan-Meier檢驗, 見圖3。三組生存曲線明顯分離。同低表達組中位生存時間70月［95%CI(64.5, 76.9)］, 同高表達組中位生存時間45月［95%CI(39.5, 53.6)］, 中間組中位生存時間53月［95%CI(44.1, 60.9)］；同低表達組中位生存時間長于同高表達組和中間組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。

圖2 E2F1表達的生存曲線

圖3 HOXB9-E2F1聯合表達的生存曲線

3 討論

HOXB9能夠通過調節放射損傷修復所需的ATM的活化,并且參與轉化生長因子-β(TGF-β)誘發的上皮細胞向間沖質細胞的轉化［5］。HOXB9-TGF-β-ATM通路在細胞周期檢查點和DNA修復中起著重要作用。研究［6］也表明HOXB9可通過活化WNT/TCF通路, 促進肺腺癌和直腸癌的轉移。前期研究也表明HOXB9高表達與結腸癌患者浸潤和轉移呈正相關。

E2F家族是一系列的轉錄因子, 是從無脊椎動物到哺乳動物進化過程中保留下來的, 是參與細胞周期循環、細胞分化、凋亡和應激反應中的重要蛋白。E2F1是E2F家族中的重要成員, 其在細胞周期G1期向S期轉換過程中發揮關鍵作用, 通過整合多個上游信號決定細胞是否進入分裂期還是進入凋亡過程［7,8］, 其在多種實體瘤中均有高表達, 如非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌和其他消化系統腫瘤, 并且與患者不良預后有關。在乳腺癌中的研究也表明E2F1可上調HOXB9表達, 進而促進HOXB9下游的基因表達［9,10］。前期研究也表明在結腸癌中E2F1與HOXB9協同高表達, 并與結腸癌淋巴結轉移和遠處轉移有關。

本研究通過隨訪前期研究中患者的生存時間, 進而得出HOXB9和E2F1與結腸癌患者預后的關系。從圖1和圖2的數據可以看出, HOXB9和E2F1高表達與低表達的患者生存曲線明顯分離, 高表達患者中位生存期縮短, 差異有統計學意義(P＜0.05)。并且在圖3中可以看出, 在HOXB9和E2F1均高表達的患者生存時間短于其余兩組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。

綜上所述, HOXB9和E2F1高表達與結腸癌患者不良預后有關, 生存時間明顯縮短。