維持性血液透析下尿毒癥性心肌病患者的中醫(yī)證候?qū)W分析及應(yīng)用心保顆粒的療效

倪約翰 馬偉明 谷紅蘋

[摘要] 目的 探討維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者中醫(yī)證型，觀察心保顆粒對(duì)本病患者慢性腎功能衰竭癥狀的改善情況。 方法 納入余姚地區(qū)3個(gè)血液凈化中心的維持性血液透析尿毒癥性心肌病患者共90例（各30例），對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型分析。根據(jù)血液凈化時(shí)間長短將患者分為0～104周、105～208周及209～312周三組。根據(jù)慢性腎衰竭癥狀分級(jí)量化表進(jìn)行癥狀積分分析。將90例患者采用隨機(jī)單盲單模擬方法分為治療組及對(duì)照組（各45例），治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予心保顆粒，對(duì)照組予模擬劑，治療周期為12周，12周后比較兩組慢性腎衰竭癥狀積分情況。 結(jié)果 尿毒癥性心肌病正虛型以脾腎陽虛型為主（占86.67%）；邪實(shí)證以血瘀證為主（占85.56%）；脾腎陽虛型兼血瘀證占總數(shù)的80.00%。0～104周、105～208周及209～312周組慢性腎功能衰竭癥狀積分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。治療12周后治療組與對(duì)照組的慢性腎功能衰竭癥狀積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。 結(jié)論 維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者的中醫(yī)證型均表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜型，其中脾腎陽虛型兼血瘀證最為多見。尿毒癥性心肌病患者的血液凈化時(shí)間越長，慢性腎功能衰竭癥狀積分越高。心保顆粒能改善維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者的慢性腎功能衰竭癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 維持性血液透析；尿毒癥性心肌病；心保顆粒；慢性腎衰竭癥狀分級(jí)量化表

[中圖分類號(hào)] R277.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）22-0111-04

[Abstract] Objective To investigate the TCM syndromes of the patients with uremic cardiomyopathy under maintenance hemodialysis and to observe the improvement effect of Xinbao Granules on the symptoms of chronic renal failure in the patients. Methods A total of 90 patients（30 in each center）. with uremic cardiomyopathy under maintenance hemodialysis at three blood purification centers in Yuyao area were enrolled. TCM syndrome differentiation was analyzed for patients. According to the length of blood purification， the patients were divided into three groups， namely 0-104 weeks， 105-208 weeks and 209-312 weeks， According to the grading and classification table of chronic kidney failure symptoms， the symptom scores were analyzed. 90 patients were divided into treatment group and control group（45 cases in each group）by random single-blinded single-simulation method. The treatment group was given Xinbao granules on the basis of routine treatment. The control group was given simulant. The treatment cycle was 12 weeks. After 12 weeks， symptom scores of chronic renal failure were compared between the two groups. Results The main type of weakened body resistance in uremic cardiomyopathy was spleen and kidney yang-deficiency（86.67%）； the main type of pathogenic excess was blood stasis（85.56%）； the yang deficiency of spleen and kidney complicated with blood stasis accounted for 80.00% of the total. The differences of symptom scores of chronic renal failure were statistically significant at 0-104 weeks， 105-208 weeks and 209-312 weeks（P<0.001）. After 12 weeks of treatment， there were statistically significant differences in symptom scores of chronic renal failure between the treatment group and the control group（P<0.001）. Conclusion TCM syndromes of the patients with uremic cardiomyopathy under maintenance hemodialysis are manifested as intermingled deficiency and excess， and the yang deficiency of spleen and kidney complicated with blood stasis is the most common. The longer the length of blood purification in the patients with uremic cardiomyopathy， the higher the symptom scores of chronic renal failure. Xinbao granules can improve the chronic renal failure for the patients with uremic cardiomyopathy under maintenance hemodialysis， so as to improve their quality of life.

[Key words] Maintenance hemodialysis；Uremic cardiomyopathy；Xinbao granules；Grading and classification table of chronic kidney failure symptoms

尿毒癥性心肌病系指慢性腎功能不全發(fā)展過程中由多種因素綜合作用所致的特異性心肌改變，是終末期腎病患者死亡的主要原因之一[1]。據(jù)美國腎臟病資料系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)，對(duì)10萬例慢性腎功能不全患者的研究顯示，合并尿毒癥性心肌病的患者占43.6%[2]。臨床主要表現(xiàn)為胸悶、胸痛、氣促、心悸、水腫等癥狀。本病病情危重，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，即使規(guī)范西醫(yī)治療仍不能終止本病的進(jìn)展。第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、全國基層名中醫(yī)、浙江省名中醫(yī)馬偉明主任中醫(yī)師治療本病臨床效果顯著，并總結(jié)出了臨床行之有效的經(jīng)驗(yàn)制劑心保顆粒。為更好的推廣名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，本研究對(duì)余姚地區(qū)3個(gè)血液凈化中心病例進(jìn)行相關(guān)研究，為進(jìn)一步開展尿毒癥性心肌病的實(shí)驗(yàn)研究作好基礎(chǔ)工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月～2018年1月在余姚市中醫(yī)醫(yī)院、余姚市人民醫(yī)院、余姚市紅十字會(huì)醫(yī)院血液凈化中心進(jìn)行血液凈化的90例尿毒癥性心肌病患者，每個(gè)中心各30例。將90例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組及對(duì)照組，每組各45例，治療組中男21例，女24例，平均年齡（56.49±13.04）歲，對(duì)照組中男24例，女21例，平均年齡（56.18±13.18）歲，治療組平均干體重（55.64±9.11）kg，對(duì)照組干體重（58.03±10.11）kg，兩組性別（P=0.527）、年齡（P=0.911）、干體重（P=0.243）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合尿毒癥性心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：1）臨床癥狀：水腫、尿少、心悸胸悶、全身乏力、呼吸困難等；2）體征：活動(dòng)耐量下降、活動(dòng)后呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、甚至端坐呼吸、雙下肢凹陷性水腫等；3）實(shí)驗(yàn)室檢查：心房腦鈉肽升高，血肌酐、尿素氮增高，胸部X片顯示心臟心影及心胸比例增大，心臟超聲顯示左室舒張末期容量增加及左室內(nèi)徑增大、射血分?jǐn)?shù)及心排量減少等；（2）血液凈化方案：血液透析1周3次，每次血液透析時(shí)間4 h，每2周安排1次血液透析濾過；（3）左卡尼汀針1 g/次，靜脈注射，1周3次；（4）自愿作為研究對(duì)象，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）其他原發(fā)性及繼發(fā)性心肌病，如瓣膜性心肌病、酒精性心肌病、冠心病等；（2）符合尿毒癥性心肌病的診斷，但患者血液凈化時(shí)間>6年，長期血壓、血糖、甲狀旁腺素、血紅蛋白、血脂等指標(biāo)控制不良；（3）血液透析不充分：尿素清除指數(shù)（KT/V）<1.2；（4）合并除心腎以外其他系統(tǒng)明顯纖維化的患者；（5）合并有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病及精神病患者；（6）已知對(duì)該類藥物過敏者。

1.4 方法

心保顆粒的藥物組成：桂枝15 g、黃芪30 g、附子6 g、川芎9 g、丹參15 g、三七9 g、酒大黃9 g、全蝎6 g、肉蓯蓉9 g、炙甘草9 g，委托四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司按以上比例將中藥飲片做成顆粒劑（原藥劑量3 g相當(dāng)于顆粒劑0.42 g），模擬劑不含藥物，只要求調(diào)味調(diào)色就可。治療組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上予心保顆粒，服用劑量：顆粒劑0.42 g/次，口服，一日3次。對(duì)照組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上予模擬劑，服用方法及劑量同治療組。

1.5 觀察指標(biāo)

根據(jù)《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則2002版》對(duì)3個(gè)血液凈化中心的90例維持性血液透析尿毒癥性心肌病患者進(jìn)行辨證分型分析，以明確本病的中醫(yī)證型分布。根據(jù)血液凈化時(shí)間長短將患者分為0～104周、105～208周及209～312周組共3組，依據(jù)慢性腎衰竭癥狀分級(jí)量化表進(jìn)行癥狀積分分析，以明確血液凈化時(shí)間與慢性腎衰竭癥狀積分的相關(guān)性。并將90例患者采用隨機(jī)單盲單模擬方法分為治療組及對(duì)照組（各45例），治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予心保顆粒，對(duì)照組予模擬劑，治療周期為12周，12周后比較兩組慢性腎衰竭癥狀積分情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者的中醫(yī)證型分布

表1可以看出，正虛型以脾腎陽虛型為主，占86.67%；邪實(shí)證以血瘀證為主，占85.56%；脾腎陽虛型兼血瘀證占80.00%。研究顯示維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者的中醫(yī)證型均表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜型，其中脾腎陽虛型兼血瘀證最為多見。

2.2血液凈化時(shí)間與慢性腎衰竭癥狀積分之間的關(guān)系

接受血液凈化0～104周腎衰竭癥狀積為（29.05±2.76）分、105～208周腎衰竭癥狀積為（34.90±3.88）分及209～312周組腎衰竭癥狀積為（41.80±3.15）分，3組的癥狀積分情況比較，三組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=113.92，P<0.001），認(rèn)為三組患者癥狀積分不完全相同，進(jìn)一步采用SNK法進(jìn)行兩兩比較可得，三組患者的癥狀積分均不相同（P<0.05）。研究結(jié)果顯示血液凈化時(shí)間與慢性腎衰竭癥狀積分呈正相關(guān)。

2.3兩組患者在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腎功能衰竭癥狀積分比較

采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析方法，分組及時(shí)間的交互作用對(duì)受試者腎功能衰竭癥狀積分的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F交互=21.56，P交互<0.001）。因此，對(duì)兩組受試者內(nèi)因素分組及時(shí)間進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)的檢驗(yàn)。治療前，治療組腎功能衰竭癥狀積分為（37.36±6.34）分與對(duì)照組的（37.64±5.98）分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[差值為0.29（95%置信區(qū)間：-1.04，1.62），F(xiàn)=0.19，P= 0.663]。治療后，治療組腎功能衰竭癥狀積分為（33.42±6.40）分與對(duì)照組的（37.00±5.53）分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[差值為0.80（95%置信區(qū)間：1.97～5.19），F(xiàn)=20.09，P<0.001]。在對(duì)照組以及治療組中，時(shí)間因素對(duì)兩組受試者的腎功能衰竭癥狀積分的單獨(dú)效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F對(duì)照組=4.18，P對(duì)照組=0.047，F(xiàn)治療組=40.15，P治療組<0.001）。研究顯示心保顆粒能改善維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者的慢性腎衰竭癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

3討論

尿毒癥性心肌病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為與尿毒癥毒素、血液透析充分度、脂代謝障礙、貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及鈣磷代謝紊亂、壓力及容量超負(fù)荷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)紊亂密切相關(guān)[3]。長期維持性血液透析患者由于腎臟合成左旋肉毒堿減少、飲食攝入不足以及血液透析本身會(huì)清除部分左旋肉毒堿，因此常常會(huì)發(fā)生左旋肉毒堿缺乏，導(dǎo)致心肌能量代謝障礙，進(jìn)一步加重心臟損傷[4]。同時(shí)長期血透透析患者容易并發(fā)透析相關(guān)性淀粉樣變，透析相關(guān)性淀粉樣變的主要成分是β2微球蛋白（中分子顆粒），而中分子顆粒需要血液濾過等其他方式予以清除，相關(guān)研究顯示透析相關(guān)性淀粉樣變往往在人工腎治療6～8年后才表現(xiàn)出來[5]。大量研究表明，充分透析是降低終末期腎衰竭患者死亡率，減少心血管并發(fā)癥和改善患者生活質(zhì)量的重要保證[6]。為了減少以上因素對(duì)尿毒癥性心肌病患者的影響，因此在患者納入時(shí)控制血液透析方式、外源性肉毒堿補(bǔ)充、血液透析時(shí)間、血壓、血糖、甲狀旁腺素、血紅蛋白、血脂、血液透析充分性等因素。目前對(duì)于本病治療主要以血液透析、糾正心功能不全、糾正鈣磷代謝紊亂、糾正貧血、防止心室重構(gòu)、糾正水電解質(zhì)及酸堿平穩(wěn)紊亂等治療為主，但仍不能終止尿毒癥性心肌病的進(jìn)展[7]。本研究顯示維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者血液凈化的時(shí)間越長，腎功能衰竭癥狀積分越高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此需要優(yōu)化血液凈化方案或?qū)ふ移渌委煼椒ㄒ愿纳苹颊卟∏椋岣呋颊叩纳钯|(zhì)量。

尿毒癥心肌病作為慢性腎功能衰竭的重要并發(fā)癥，古代文獻(xiàn)中鮮有記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“癃閉”、“關(guān)格”、“水腫”等證范疇[8]。《素問·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾……水精四布，五經(jīng)并行”。故中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體的水液代謝主要責(zé)之于肺脾腎三臟。本病由于六淫侵襲、七情內(nèi)傷、飲食勞倦等損傷脾腎二臟，氣化無權(quán)，三焦水液代謝不暢，決瀆之官自閉，水濕之邪蓄積不得下泄而留滯體內(nèi)，日久導(dǎo)致脾腎陽虛。同時(shí)在疾病發(fā)展過程中，一方面脾腎陽氣虧虛，命火失藏，導(dǎo)致心陽不足，日久心陽失于溫煦，導(dǎo)致心腎陽虛，水濕之邪內(nèi)停，上凌心肺，臨床可見喘促不得臥，水液溢于肌膚可見水腫，再進(jìn)一步加重可致陰陽離絕，出現(xiàn)脫證、厥證等證。另一方面心腎陽虛，決瀆之官自閉，瘀血、溺毒內(nèi)停，進(jìn)一步損傷心腎陽氣，形成惡性循環(huán)，最終陰陽離決而導(dǎo)致患者死亡[9]。馬偉明主任中醫(yī)師認(rèn)為脾腎陽虛是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，瘀血、溺毒內(nèi)阻是本病的重要病理產(chǎn)物。本研究通過對(duì)余姚地區(qū)3個(gè)血液凈化中心的維持性血液透析的尿毒癥性心肌病患者研究顯示中醫(yī)證型均表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜型，其中脾腎陽虛型兼血瘀證最為多見。心保顆粒以附子補(bǔ)脾腎之陽，桂枝、炙甘草辛甘化陽以補(bǔ)心陽，三藥共用補(bǔ)心脾腎一身之陽，黃芪加重益氣溫陽、利水消腫之力。桂枝配甘草即《傷寒論》桂枝甘草湯，原方用于治療因發(fā)汗過多而損傷心陽之心下悸欲得按者。此方開辛甘化陽法之先河，后世常用作心陽不足證的基礎(chǔ)方劑。現(xiàn)代藥物研究顯示桂枝具有改善心臟微循環(huán)、增加冠脈流量、中樞和外周性血管擴(kuò)張等作用[10]。甘草具有抗心律失常、抗氧化、抗缺血缺氧、調(diào)血脂等作用[11]。附子具有強(qiáng)心、增加冠狀動(dòng)脈血流量、抗心律失常等作用[12]。同時(shí)胡一冰研究[13]顯示甘草能減輕附子的毒副作用。黃芪具有正性肌力、擴(kuò)張外周血管、改善微循環(huán)、保護(hù)缺血心肌等作用[14]。配伍川芎、丹參、三七活血化瘀。現(xiàn)代藥理研究顯示川芎具有擴(kuò)張微血管、增加血流量、抗血小板、抗自由基等作用[15]。丹參具有增加心肌耗氧量、增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血栓等作用[16]。三七具有擴(kuò)張冠脈、改善微循環(huán)、降低心肌代謝和心肌耗氧量、降血脂等作用[17]。《臨證指南醫(yī)案》云：“經(jīng)幾年宿病，病必在絡(luò)”，本病病程較長，久病絡(luò)脈瘀阻，本方以全蝎通絡(luò)，酒大黃、肉蓯蓉潤腸通便配合血液凈化使溺毒之邪有出路。現(xiàn)代藥理研究顯示全蝎具有抑制血小板聚集、減少蛋白尿、擴(kuò)張腎毛細(xì)血管，減輕腎臟病理變化等作用[18]。酒大黃具有抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗氧化、抗血栓等作用[19]。肉蓯蓉具有潤腸通便、保肝、抗氧化、抗衰老等作用[20]。以上諸藥合用共奏溫陽益氣、活血化瘀、通絡(luò)通便之功。本研究顯示心保顆粒能改善尿毒癥性心肌病患者的腎功能衰竭癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，心保顆粒是治療尿毒癥性心肌病的一種行之有效之法，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 尹燕方.曲美他嗪對(duì)心肌病伴心力衰竭患者療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（9）：1117-1118.

[2] 陳灝珠.臨床心肌病學(xué)[M].湖南：湖南科技出版社，2012：503-507.

[3] 麻鵬磊，王祥，李冰，等.尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2016，5（36）：2295-2296.

[4] 覃蓮香，張雪瀟，于春洋，等.不同劑量左旋肉毒堿治療維持性血液透析合并心力衰竭療效觀察[J].中國血液凈化，2017，16（5）：314-315.

[5] 王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2016：353.

[6] 門雯瑾，丁致民，王曉飛.在線尿素清除率監(jiān)測(cè)對(duì)血液透析充分性評(píng)價(jià)的研究[J].中國血液凈化，2011，10（12）：649.

[7] 季星利，王麗.尿毒癥心肌病臨床治療新進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（8）：1209-1210.

[8] 陳琪.真武湯對(duì)大部分腎切除術(shù)所致尿毒癥心肌病小鼠心臟保護(hù)作用的研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2016.

[9] 劉淑娟.尿毒癥心肌病中醫(yī)證候?qū)W回顧性調(diào)查[J].山西中醫(yī)，2009，24（6）：50.

[10] 張澤金.基于古今藥方縱橫的桂枝應(yīng)用及配伍研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[11] 劉萍，王平.甘草化學(xué)成分及其對(duì)心血管系統(tǒng)影響的機(jī)理[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2011，13（1）：97.

[12] 周煒煒，王朋倩，戴麗，等.辛熱藥附子調(diào)節(jié)心血管作者和機(jī)制研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2017，（5）：615-619.

[13] 胡一冰.附子甘草藥對(duì)組分配伍減毒機(jī)理研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2005.

[14] 吳發(fā)寶，陳希元.黃芪藥理作用研究綜述[J].中藥材，2004，27（3）：232-233.

[15] 王永忠，童樹洪.川芎的傳統(tǒng)用法與現(xiàn)代藥理研究[J].中國藥業(yè)，2012，21（7）：95-96.

[16] 高波.丹參的藥理分析及臨床應(yīng)用研究[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2016，7（9）：120.

[17] 萬曉青.三七及其制劑在心血管疾病的應(yīng)用[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，18（12）：776.

[18] 張荒生，王進(jìn)軍.中藥全蝎的藥理研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急診，2007，16（2）：224-225.

[19] 陳俊榮，陳俊紅，宋翠榮，等.酒大黃對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔PAI-1及其基因的調(diào)節(jié)作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（17）：209.

[20] 方鑒.肉蓯蓉的藥理研究進(jìn)展[J].光明中醫(yī)，2017，32（14）：2140.

（收稿日期：2018-01-29）