兩種方案治療糖尿病周圍神經病變的藥物經濟學評價

宮 雪 孫利華

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，據國際糖尿病聯盟（international diabetes federation, IDF）統計DPN在糖尿病患者中發病率高達60%～90%[1]。我國2001年住院患者調查發現，有61.8%的2型糖尿病患者并發 DPN[1]。近年來，由于糖尿病發病率的不斷上升，DPN發病率的實時數據應遠高于此。DPN臨床上多表現為肢端感覺異常、肢體麻木、疼痛、異樣感[1]；后期嚴重時會出現肌肉萎縮和癱瘓，可發展為糖尿病足，為非創傷性下肢截肢事件的主要原因[2]，嚴重影響患者的健康情況和生活質量，對其自身和社會造成極大的經濟負擔。DPN的發病機制至今尚未完全明了，專家學者認為與多種因素相互影響而導致的神經細胞缺血受損、神經纖維脫出髓鞘相關[3]。當前，DPN相關指南建議的藥物治療方法主要是從血糖控制、神經修復（甲鈷胺、生長因子）、抗氧化應激（硫辛酸）、改善微循環（前列腺素、胰激肽原酶、活血化瘀類中藥）等方面進行治療[1-4]，其中《糖尿病周圍神經病變診療規范》建議硫辛酸及甲鈷胺作為治療的第一階梯用藥[5]。臨床實際多采用不同機制多種藥物聯合靜脈滴注的治療方案，雖然在一定程度上保證了療效，但多種藥物聯合靜脈滴注會增加醫療費用[6]，同時也會導致不良反應發生率的升高。

近年來，許多研究報道表明中醫藥具有多環節、多靶點綜合調節人體功能的特點，在改善DPN患者臨床癥狀、減少合并用藥等方面彰顯了一定的優越性[7-9]。同時，中藥具有簡便廉價的特點，能降低社會用藥成本，減輕患者經濟負擔，具有良好的經濟學效益。但目前僅有少數的幾篇 DPN經濟性研究文獻，還都是關于中藥注射劑的研究[10-12]，而中藥注射劑的不良反應高發率使其在臨床實際應用中受到限制。鑒于此，本研究選取臨床反映較好的中藥口服制劑木丹顆粒聯合硫辛酸注射液的治療方案與臨床廣泛應用的前列地爾注射液聯合硫辛酸注射液、甲鈷胺片治療方案作比較，以DPN住院患者為研究對象，運用藥物經濟學研究方法，對兩種聯合治療方案進行經濟學評價，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象選取沈陽市某院內分泌科2016年1月至2017年6月因DPN住院的患者為研究對象，且均符合中華醫學會糖尿病學分會2013年《中國Ⅱ型糖尿病防治指南》中的DPN診斷標準[1]。本研究納入標準為：①確診為糖尿??；②周圍神經病變發生在糖尿病確診時或之后；③有疼痛、麻木及感覺異常等臨床癥狀同時伴有踝反射檢查、針刺痛覺檢查、震動覺檢查、壓力覺檢查、溫度覺檢查5項中1項異?；驘o臨床癥狀有2項異常者；④年齡≤80歲；⑤血糖水平控制較好（糖化血紅蛋白≤9%）。排除標準：①其他原因引起的周圍神經病變，例如疾病（頸腰椎病變等）、藥物（化療藥物等）；②有心、腦、肝、腎等嚴重病變者；③無法完成研究者（藥物過敏等）。將符合標準的研究對象按就診時間先后順序采用分段隨機化分組的方法（即每個區段10例，從隨機數字表中隨機選擇一組隨機數字，按從小到大的順序編碼，1～5分配到A組，6～10分配到B組）隨機分配到A、B兩組。

1.2治療方法在控制飲食、合理運動、常規降糖等治療基礎上，A組患者給予木丹顆粒（口服，7 g/次，3次/d）聯合硫辛酸注射液（靜脈滴注，0.6 g/次，1次/d）；B組患者給予前列地爾注射液（側壺滴注，10 μg/次，1次/d）聯合硫辛酸注射液（靜脈滴注，0.6 g/次，1次/d）、甲鈷胺片（口服，0.5 mg/次，3 次/d），兩組患者均連續給藥 14 d。藥品產地、規格及價格等見表1。

1.3樣本量的確定藥物經濟學研究中樣本量的大小直接影響到研究結果的可信度和有效性，計算樣本量的公式有多種，由于本研究是計數指標，所以可按下列基于療效的樣本下列公式估算計算樣本量：

其中，Za：a=0.05，Za=1.644 854；Zβ：β=0.10，

通過以上樣本估算公式（1-1），計算得出N=225，即調查病例總數量至少滿足225例，同時《中國藥物經濟學評價指南》[13]中提出每組最小樣本量不得低于 100例的建議，故本研究將樣本總量設定為230例。

1.4診療結果判定標準《中國藥物經濟學評價指南》建議使用質量調整生命年（quality-adjusted life year, QALY）或傷殘調整生命年（disability adjusted life year, DALY）作為健康結果指標[13]，但考慮收集數據成本較高及研究時限性等因素，本研究未能做大樣本量搜集，但小樣本使用效用指標的解釋力度不足，會導致主觀因素影響較大，因此本研究選擇國內小樣本研究使用較多的臨床治療效果作為健康產出。

表1 本研究所用藥物及價格

目前，有多種方法用于DPN的診療結果評估，例如神經肌電圖檢查，能排查出無癥狀或體征的DPN患者，具有客觀、敏感、可靠的優點，但由于其耗時、操作成本高及有創性，不適合臨床常規應用。音叉振動覺、尼龍絲檢查操作簡單快速、成本低，但其評估角度單一，且不能反映神經功能的變化趨勢，臨床評估價值較低[14-15]。臨床評分系統如神經癥狀/神經缺陷評分（neuropathy symptom score/neuropathy defiency score, NSS/NDS）/密歇根神經病變篩查量表（Michigan neuropathy screening instrument,MNSI）、多倫多臨床評分系統（Tonto elinical scoring system, TCSS）等既綜合了篩查試驗的優點，又彌補了神經肌電圖檢查的不足，因此在DPN的臨床評價中得到廣泛應用。

現有DPN相關文獻評價診療結果使用較多的方法集中在神經肌電圖檢查聯合MNSI或TCSS。TCSS與MNSI比較，雖然MNSI操作相對簡單，但TCSS的優勢在于可對DPN的嚴重程度進行評估（6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN），而MNSI無法評價DPN嚴重程度。TCSS是2001年由多倫多大學的糖尿病及神經病學專家經綜合評價DPN的特征后得出，由神經癥狀評分、神經反射評分及感覺功能檢查評分三部分組成，總分19分，TCSS≥6分認為存在DPN。Bril和Perkins[16]對TCSS的臨床價值進行了相關探討，其研究共篩選了 478例于神經病變?？凭驮\的患者，以神經肌電圖檢查為標準，通過此人群得出TCSS的靈敏性、特異性分別為85.2%、74.3%。Bril的系列研究還顯示，TCSS神經病變分級與反映神經病變嚴重程度的指標如有髓神經纖維密度及排腸神經傳導速度的相關性均較好，相關系數分別為0.466、0.302。國內也有大量研究表明TCSS的臨床價值，例如侯瑞芳等[17-18]對糖尿病周圍神經病變多種篩查方法進行比較，結果表明TCSS評分與臨床客觀檢查符合性最好，診斷效率較高。劉鳳等[19]，以神經肌電圖檢查為參照，對 TCSS在糖尿病周圍神經病變中的應用價值進行研究，其診斷正確率、靈敏性、特異性分別為76.6%、77.2%、75.6%。相關學者對神經肌電圖和評分系統在DPN臨床診斷和治療效果評估上的重要性進行了評價，例如范冠杰等[20]通過德爾菲法問卷調查法，對涉及5個省、直轄市的28位在內分泌專業工作10年以上的臨床專家進行問卷調查，分析結果顯示肌電圖作為療效評價的得分均數為 0.15，滿分比為14.8，TCSS作為療效評價的得分均數為0.96，滿分比為 96.3（得分均數和滿分比越高說明專家對該條目越認同），該研究結果提示，TCSS在用于臨床療效評價方面的專家認同率遠高于肌電圖。《糖尿病周圍神經病變中醫防治指南》[21]中也推薦優先選擇TCSS作為DPN臨床治療和隨訪的定量判斷依據，未建議肌電圖作為常規檢查。綜上可見，對于評估DPN的診療效果，應首選TCSS；同時，考慮藥物經濟學研究應在正常診療狀態下進行，而非臨床效果研究，應避免非常規檢查。本研究對象主要以臨床癥狀或體征為主訴原因入院，通過體征即可診斷，不需要進一步做肌電圖檢查，住院時間一般為 2周左右，肌電圖檢查不會有顯著改變，鑒于患者意愿、檢查的有創性等，本研究選擇TCSS作為效果指標。

本研究由 4名內分泌?？漆t師針對患者的神經癥狀、神經反射、感覺功能三部分進行總體評分，比較兩組方案治療前后TCSS評分變化。通過尼莫地平法[22]評價療效，即（治療前 TCSS評分－治療后TCSS評分）/（治療前TCSS評分）×100%，完全緩解：癥狀、體征基本消失，積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯緩解，積分減少≥70%；有效：癥狀、體征緩解，積分減少≥30%；無效：癥狀、體征沒有緩解或達不到以上標準者；總有效率（%）=（完全緩解例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5統計學分析采用描述性統計方法列出A組和B組兩組患者治療前一般資料比較和治療前后TCSS評分比較，利用統計軟件Stata 14.0進行數據處理與分析。兩組治療方案的組間差異采用χ2檢驗，兩組醫療成本組間差異采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床資料比較A組患者中，男 69例，女47例，年齡（64.76±7.22）歲，DPN病程（8.28±2.46）年；B組患者中，男55例，女59例，年齡（65.49±7.28）歲，DPN病程（7.54±3.39）年；兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），同時兩組患者的血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）及反映病情程度的 TCSS評分（TCSS0 5分為陰性，6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN）等基線水平差異均無統學意義（P＞0.05），具有可比性（見表2-3）。

表2 兩組患者治療前一般資料比較

表3 兩組患者治療前病情程度TCSS評分比較

2.2療效比較兩組患者同組間治療前后 TCSS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的TCSS評分組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。兩組治療方案的總有效率分別為 74.14%、79.82%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表4 兩組患者治療前后TCSS評分比較(分,±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與A組治療后比較，bP＞0.05

組別 例數 治療前 治療后A 116 7.97±1.64 3.91±1.64a B 114 8.09±1.84 3.79±1.93ab

表5 兩組患者臨床治療效果比較

2.3不良反應分析本研究中，A組患者無不良反應發生，B組患者發生7例不良反應，不良反應發生率為6.14%，表現為2例靜脈炎、3例靜脈注射部位疼痛或發紅、1例皮疹、1例頭痛，經對癥治療后均痊愈，未出現治療相關性死亡病例。

2.4成本比較成本包括直接成本（直接醫療成本和直接非醫療成本）、間接成本和隱性成本。由于目前我國對直接非醫療成本的計算及轉化缺乏統一規范，難以進行客觀評估。同時，考慮本研究入選患者年齡為64～65歲之間，大部分為已退休人員，間接成本所占比例極小可忽略不計。而隱性成本受個體差異的影響極大，難以用貨幣準確測量，為了保證研究的公平性，故不予考慮[13]。本研究只計算從醫院內部核算所得出的直接醫療成本，即總醫療成本=藥品費用+處置費用+檢查費用+住院費用。根據《國務院辦公廳印發關于城市公立醫院綜合改革試點的指導意見》及《沈陽市城市公立醫院醫藥價格改革實施方案》，本研究的成本核算以醫藥改革調整后的價格為準，各組成本數據見表6。結果顯示，A組的藥品費用、處置費用、醫療總成本均顯著低于B組（P＜0.05）。

表6 兩組治療方案的住院時間及醫療成本比較(±s)

表6 兩組治療方案的住院時間及醫療成本比較(±s)

注：與A組比較，aP＜0.05

組別 例數 住院時間(d) 藥品費用(元) 處置費用(元)A 116 12.12±2.96 2235.22±727.61 567.03±243.99 B 114 13.05±2.29 3402.49±817.07a 743.75±430.21a組別 例數 檢查費用(元) 住院費用(元) 總醫療成本(元)A 116 965.2±372.24 617.14±211.21 4387.54±723.00 B 114 1044.29±386.45 642.63±332.14 5854.52±802.88a

2.5藥物經濟學評價以上研究中，兩組患者的治療效果差異無統計學意義（P＞0.05），由于藥物經濟學評價中，當不同藥物治療方案的收益相同或相當時，可優先采用最小成本分析法[23]，故本研究采用最小成本分析法進行比較。由于成本數據通常呈偏態分布，因此采用秩和檢驗。結果顯示，A組的藥品費用、處置費用、醫療總成本均顯著低于B組（P＜0.05）。兩組治療后 TCSS評分及有效率差異均無統計學意義，A、B兩組治療方案的總成本分別為4387.54元、5854.52元，與B組方案比較，A組方案治療糖尿病周圍神經病變成本更低、更經濟。

在臨床研究中，廣泛應用統計學差異來推斷臨床治療效果是否有差異。然而越來越多的國內外學者意識到，統計學推斷可能會一定程度對效果的評判產生誤導作用。例如只要有足夠大的樣本量，可能會表現出統計學差異[24-25]。為保證本研究的科學嚴謹，對兩組治療方案進行成本-效果分析，分析結果見表7。A組治療方案有效率每增加1%，需花費59.18元；B組治療方案有效率每增加1%，需花費73.34元，B組治療方案的成本-效果比明顯高于A組。兩組方案的增量成本效果比遠高于兩組方案的成本-效果比，即B組治療方案相對于A組治療方案每提高1%，需多花費258.27元。由于我國目前暫無明確的成本效果閾值，因此無法根據上述增量成本效果比進行經濟性判斷。但是總體而言，考慮到兩組治療方案在療效上沒有統計學差異，而A組的成本顯著低于B組，故A組的經濟性相對優于B組。

表7 兩組治療方案成本-效果分析a

2.6敏感性分析隨著醫療衛生體制改革制度的深入推行及人工服務成本的逐步提高，藥品費用將進一步降低，而處置費用將提高。且考慮到 B組治療方案屬于兩種靜脈滴注的藥物，所需的醫療服務費相對高于A組。針對這一情況，在不改變其他不確定因素的情況下，將藥品費用降低5%，醫療服務費用提升 10%，進行多因素敏感性分析，分析結果見表8。結果顯示，A組治療依然是較經濟的方案。

表8 敏感性分析結果

本研究中的成本-效果分析搜集的是患者水平數據，分析結果來自群體的部分樣本結果。本文采用Monte Carlo模擬法對A、B兩組治療方案的成本-效果進行概率敏感性分析[26]，以減少抽樣誤差產生的不確定性。本研究以總有效率為效果指標，總醫療成本為成本指標，假設成本及效果均為三角分布，選用@RISK6軟件經過1000次迭代，并將所獲得的模擬結果繪制為成本-效果可接受曲線（costeffectiveness acceptability curve, CEAC）[27]。CEAC曲線表明在某一項藥物經濟學研究中，在給定的單位健康產出意愿支付值的條件下，每個方案最為經濟的概率。本研究以總有效率為效果指標，總醫療成本為成本指標進行概率敏感性分析。對于效果和成本指標，均采用有放回的1000次反復抽樣，單位效果意愿支付值分析結果如圖 1顯示，可以看出若患者對單位健康產出的支付意愿在300元以下，A組治療方案更加經濟的概率保持在較高的概率水平（71%～98%），概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致。

3 討論

本研究結果顯示，兩組方案治療效果沒有顯著性差異；而治療總成本方面，A組顯著低于B組；不良反應方面，A組治療方案不良反應發生率為0%，低于B組的5.26%。此外，A組在聯合用藥數量，注射液使用數量方面也均低于 B組，更有助于提高患者的依從性。故對于DPN住院患者，A組方案治療糖尿病周圍神經病變較為經濟。

圖1 A組治療方案的成本-效果可接受曲線

在西醫思維占主導的現今DPN臨床治療中，木丹顆粒聯合 α-硫辛酸這種安全、有效、經濟的中西醫聯合治療方案給醫師制訂治療方案時帶來了新的思考方向。木丹顆粒作為目前主要治療DPN的口服中成藥，方中黃芪、延胡索、三七、赤芍、川芎、丹參、紅花、蘇木、雞血藤多種成分聯合作用，環環相扣，共奏益氣活血、通絡止痛之效[28]。硫辛酸是一種具有強效抗氧化作用的維生素，它能夠螯合金屬離子、清除自由基、降低脂質氧化，進而減少神經纖維水腫、壞死促進神經功能恢復，已成為臨床治療DPN的基礎用藥[4-5]。兩藥聯用，中西醫結合，機制互補，作用疊加，使治療效果倍增。同時，中藥價格相對低廉，在藥物經濟學方面具有顯著優勢，在不增加患者經濟費用的情況下，能很好的發揮治療作用，值得臨床推廣應用。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究的研究時限短，由于DPN患者只在住院期間使用注射劑強化治療，意在短期時間內改善患者癥狀、提高生活質量，故本研究僅考慮發病期患者住院時兩種治療方案的短期經濟性，未考慮出院后兩組患者再治療產生的成本是否會對經濟學評價結果產生的影響。其次，研究基于數據可得性僅計算了直接醫療成本，未包括其他成本，因此可能會在一定程度上使醫療總成本降低。但相對本研究所做的短期內評估，直接非醫療成本、間接成本和隱性成本的準確測算應該在長期的經濟學評價中更為關鍵。