橘紅痰咳液的臨床應用回顧性研究

楊忠奇 楊 輝 汪朝暉 劉 佳

由于空氣污染、氣候變化、吸煙以及人口老齡化等因素，呼吸系統疾病的發病率逐年升高。咳嗽是呼吸系統疾病最常見的癥狀，也是呼吸科門診患者就診的重要原因之一，美國1991年一項調查發現，咳嗽是呼吸科患者就診的第一原因，每年門診次數多達3千萬人次[1]。我國最新的《咳嗽的診斷與治療指南》（2009年版）依據咳嗽患者發病的持續時間，將咳嗽分為急性咳嗽、亞急性咳嗽和慢性咳嗽，前兩種咳嗽在很大程度上會進展為慢性咳嗽。在美國，因慢性咳嗽而就診的患者占門診量的10%～38%[2]。頻繁而劇烈的咳嗽不僅會嚴重影響患者的生活、學習、工作等，也會增加患者的經濟負擔及精神負擔[3]。目前，止咳化痰藥物的品種主要分為中成藥物和化學藥物，化學藥物起效快、療效比較肯定，但均有不同程度的副作用。中成藥物療效好，而且毒副作用低，患者的接受程度較高。橘紅痰咳液由化橘紅、蜜百部、茯苓、半夏（制）、白前、甘草、苦杏仁、五味子等組成，有理氣化痰、潤肺止咳之功效，是溫化寒痰的代表方劑，可用于痰濁阻肺所致的咳嗽、氣喘、痰多；感冒、支氣管炎、咽喉炎見上述癥狀者也可使用。目前國家對藥品安全十分重視，但關于橘紅痰咳液不良事件/反應的數據非常有限，其對哪一類疾病的療效更佳尚不明確。因此，為進一步明確橘紅痰咳液使用者的人群特征、療效、不良事件性質及發生率、輔助檢驗數據等，本研究回顧性分析廣州中醫藥大學第一附屬醫院和番禺區中心醫院應用橘紅痰咳液進行治療的3000例患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月至2014年7月廣州中醫藥大學第一附屬醫院及番禺中心醫院收治的采用橘紅痰咳液治療的患者3000例；參考《ICH》E11《兒科人群中的醫學產品臨床研究》[4]及E7《老年人群的臨床研究》[5]對患者的年齡進行劃分：＜2歲為嬰幼兒，2～11歲為兒童，12～18歲為青少年，19～64歲為成年，≥65歲為老年。

1.2研究目的包括：①通過采集患者的病史，明確臨床實踐中用藥患者的人群特征。②通過采集療效信息，確定哪些患者人群用藥效果更佳，從而進一步明確橘紅痰咳液的適應證。③通過采集實驗室資料和不良事件，完善橘紅痰咳液的安全性信息。④通過采集患者信息，挖掘橘紅痰咳液的其他治療作用及潛在適應證等。

1.3研究設計采用回顧性分析研究方式，利用醫院電子病歷信息系統查詢并采集患者的基本信息、病史及處方中的合并用藥信息，并安排人員進行電話隨訪確認已收集到的關鍵信息，進行療效評價及詢問不良事件/反應的信息。

1.4 觀察指標包括：①一般信息，A人口學特征：姓名、性別、年齡、民族等；B臨床資料：疾病診斷、中醫辨證、病程、合并疾病、既往疾病、過敏史等。②用藥記錄：記錄橘紅痰咳液的用法、用量和用藥起止時間等。③合并用藥：記錄藥物名稱、用法、用量、用藥起止時間等。④療效評價。⑤不良事件/反應觀察。

1.5療效判定標準日間和夜間咳嗽的療效及痰液性狀、痰量、咳痰難度的療效均分為臨床痊愈、顯效、好轉和無效。臨床痊愈：治療前分值不等于0分，治療后分值為0分；顯效：治療前分值為3分，治療后為1分；好轉：治療前分值為3分，治療后為2分；或者治療前分值為2分，治療后為1分；無效：治療前后分值無變化，或者治療后加重[6]。

根據上述標準判定患者的療效，并統計日間咳嗽、夜間咳嗽、痰液性狀、痰量、咳痰難度的臨床痊愈率、顯效率、好轉率及無效率。愈顯率=痊愈率+顯效率，總有效率=痊愈率+顯效率+好轉率。

1.6 統計學分析采用SAS 9.2統計軟件進行數據分析，所有統計推斷均采用雙側檢驗，具有統計學意義的檢驗水準定為 0.05，參數的置信區間（CI）估計采用 95%置信區間。計量資料給出均數、標準差、最小值、最大值、中位數等；配對計量資料需給出差值的均數和標準差；計數資料給出頻數分布及相應的百分數；等級資料給出頻數分布及相應的百分數。如基線數據（包括人口學指標等）根據指標的類別進行描述性統計、咳嗽咳痰癥狀評分前后比較采用Wilcoxon符號秩檢驗，給出統計量Z值和P值。

2 結果與分析

2.1橘紅痰咳液使用人群分布情況本組3000例患者中，男1530例（51%），女1470例（49%），年齡0.17～92.00歲，平均（23±21）歲；病程0～14 600 d，中位病程5 d。

3000例患者中，嬰幼兒（＜2歲）227例（7.57%），兒童（2～11歲）1122例（37.40%），青少年（12～18歲）102例（3.40%），成年（19～64歲）1419例（47.30%），老年（≥65歲）130例（4.33%），納入病例以兒童及成年人居多。

本組3000例患者中，2728例（90.93%）無吸煙史，2803例（93.43%）無飲酒史。19例有藥物過敏史，過敏藥物以抗菌藥物為主；17例患者有其他物質過敏史，過敏物質以海鮮為主。564例（18.80%）有合并疾病，264例（8.80%）有既往疾病。

從疾病分布看，2884例（96.13%）呼吸系統疾病（支氣管炎、上呼吸道感染、咽炎、扁桃腺炎、咳嗽等）患者使用本品。從中醫證型分布看，3000例患者中，1665例中醫證型未知，其余1335例中，中醫證型以“痰證及其兼夾證類”225例、“風證及其兼夾證類”919例，所占比例最高。

2.2 橘紅痰咳液用藥情況分析

2.2.1藥物暴露①實際服藥單次劑量嬰幼兒（＜2歲）147例（64.76%）多為0～5 ml，主要由于嬰幼兒年齡較小，服藥劑量較正常量減半符合臨床實際，其余年齡段人群單次服藥劑量最多為5～10 ml，且26例（25.49%）青少年及 494例（34.81%）成年人單次劑量超過10 ml，可達20 ml。②嬰幼兒的服藥日劑量為（19±9）ml、兒童為（27±7）ml、青少年為（37±14）ml、成年為（40±15）ml、老年為（34±10）ml，除老年人外，平均服藥日劑量隨年齡增長而增加，符合臨床實際及《中華人民共和國藥典》對老年人用藥量的規定。③服藥療程多為2～15 d，療程1 d及15 d以上者分別13例及41例。二者所占比例之和不足2%。嬰幼兒、兒童、青少年、成年及老年的平均服藥時間分別為（4.3±1.9）d、（4.7±2.5）d、（4.8±2.8）d、（5.6±3.7）d、（7.4±4.1）d，平均服藥時間隨年齡增長而增加，且老年人服用時間增加最為顯著。④嬰幼兒、兒童、青少年、成年及老年患者的服藥總劑量分別為（79±48）ml、（132±83）ml、（174±109）ml、（208±135）ml、（246±149）ml，平均服藥總劑量隨年齡增大而增加。

本研究藥物暴露情況結果表明，橘紅痰咳液單次服藥劑量以5～10 ml為主，服藥療程多為2～15 d，平均服藥時間和服藥總劑量均隨年齡增大而增加。

2.2.2合并用藥3000例患者中，合并用藥2951例（98.37%），其中2193例合并使用西藥，2228例合并使用中藥。本研究所記錄的合并用藥使用最多者為氮卓斯?。?92例），其次為小兒白貝止咳糖漿（353例）、氯苯那敏（324例）和孟魯司特鈉（313例）。

2.3 咳嗽及咳痰癥狀評分用藥后，日/夜間咳嗽及咳痰癥狀 3個方面（痰液性狀、痰量、咳痰難度）評分均呈下降趨勢，見表1。

2.4總體治療效果評價咳嗽及咳痰療效評價結果顯示，橘紅痰咳液對日/夜間咳嗽、咳痰癥狀3個方面（痰液性狀、痰量、咳痰難度）均有明顯改善，痰量明顯減少，痰較治療前易咳出，且橘紅痰咳液對改善夜間咳嗽及痰量減少方面療效最為顯著，愈顯率達到60%以上，見表2。

表1 3000例患者用藥前后咳嗽及咳痰癥狀評分情況分析

表2 采用橘紅痰咳液治療患者的咳嗽及咳痰療效評價

2.5 患者對藥物療效的評價統計患者對橘紅痰咳液的總體效果評價，其中有34例病例缺失。2966例患者對藥物的療效的評價顯示，28.76%（853例）的患者認為藥物良好，42.31%（1255例）的患者認為藥物較好，21.31%（632例）的患者認為藥物一般，僅7.62%（226例）的患者認為橘紅痰咳液療效不佳。

2.6安全性分析本研究共收集不良事件 12件共涉及12例（0.40%，12/3000）患者，無嚴重不良事件發生。經研究者判斷認為，4件不良事件可能與藥物關聯性有關，分別為輕度腹脹、輕度胃部不適、輕度胃痛及中度胃痛，均為消化道反應，且研究對象均能耐受，無需終止治療。

3 討論

中醫治療咳嗽反對“見咳止咳”，而是重視宣肺理氣、燥濕化痰。既往研究顯示，咳而喉癢者必用橘紅痰咳液[7]。該藥重用辛溫苦燥、氣味醇厚的化橘紅為君，現代藥理研究表明，化橘紅具有化痰止咳、抗炎、抗氧化等作用，有助于緩解咳嗽癥狀[8-11]。輔以半夏助化橘紅祛痰健胃、白前助其理氣止咳均為臣；佐以茯苓，淡滲利濕、健脾補中，脾健濕去則濕痰無以生；苦杏仁疏風散寒、宣肺祛痰，配以百部止咳平喘；五味子補肺滋腎，斂汗澀精；使以甘草潤肺止咳，和中緩急。諸藥合用共湊燥濕化痰、理氣和中、降氣止咳之功效，有效治療風、寒、痰、濕而致的咳嗽痰多，從根源上阻斷痰液的生成，改善風證、痰證、脾證和肺證、濕證的咳嗽、咳痰癥狀。

本研究共納入3000例接受橘紅痰咳液治療的患者，結果表明橘紅痰咳液對緩解日/夜間咳嗽癥狀、稀釋痰液、減少痰量、減輕咳痰難度均有一定的療效，且從愈顯率結果來看，橘紅痰咳液對緩解夜間咳嗽癥狀及減少痰量方面療效最為顯著；患者對橘紅痰咳液的總體評價分析說明，超過 70%的受試者認可橘紅痰咳液止咳祛痰的療效；安全性分析結果表明，橘紅痰咳液耐受性良好，不良反應輕微，通常無需終止治療。

綜合當前對止咳祛痰藥物的部分研究[12-14]，發現療效評價指標多為主觀性評價指標，這些指標缺少質量控制措施，可能導致研究結果的主觀偏差較大。參考目前臨床主要用于界定咳嗽嚴重程度[15]的指標，如咳嗽癥狀積分、咳嗽生活質量評價、咳嗽頻率監測、氣道炎癥評估、咳嗽激發實驗等，建議針對橘紅痰咳液今后尚需采用盲法、對照、多中心、多地區的研究設計；療效評價可相應增加以下指標：①咳嗽緩解/消失時間，用以明確橘紅痰咳液的起效時間；②既往研究表明[16-18]，咳嗽嚴重干擾患者的日常生活、學習和工作，也嚴重影響患者的身心健康，因此在關注橘紅痰咳液止咳祛痰療效的同時，也應該關注患者生活質量的改善情況，研究中可采用咳嗽特異性生活質量問卷，考察應用橘紅痰咳液是否能改善咳嗽對患者生活質量的影響；③若條件許可，應增加檢測細胞炎癥因子等與西醫同步發展的先進指標，進一步探討并提供更多的客觀評價數據。此外，針對橘紅痰咳液的安全性實驗室指標仍需進一步監測。

綜上所述，橘紅痰咳液止咳化痰的療效較佳，得到 70%以上患者的認可，臨床使用安全，無明顯毒副作用，口服液劑型服用方便，值得臨床推廣使用。