小劑量他克莫司在危重型胸腺瘤并重癥肌無力術后的應用＊

林慶，柳陽春，徐全，彭雷，章曄，周鑫，吳昊，陳立如

(江西省人民醫院胸心外科，南昌 330006)

重癥肌無力（MG）是一種自身免疫性疾病，通常由針對神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導，其特征是骨骼肌無力[1]。其中部分患者可能合并胸腺瘤，而手術切除是其重要治療方法[2]。但對于某些病例，尤其是OssermanⅢ級和OssermanⅣ級MG，術后仍有可能會迅速惡化甚至出現肌肉萎縮危象，這可能導致呼吸衰竭甚至死亡[3，4]。因此，他們的治療仍然是一大挑戰。他克莫司是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，通常用于預防器官移植后的排斥反應，目前在臨床上已經用于治療MG[5]。并且，一些研究表明他克莫司作為MG患者的免疫抑制劑有一定療效且具有良好的耐受性[6，7]。本研究通過危重型胸腺瘤合并重癥肌無力患者術后應用他克莫司，從而對其療效和安全性進行觀察研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年8月-2017年12月在我院確診住院的危重型胸腺瘤合并重癥肌無力的患者68例，隨機分成實驗組和對照組。排除標準：⑴合并心、肺、肝、腎功能不全、糖尿病、高血壓等基礎疾病；⑵有感染等嚴重并發癥；⑶合并其他惡性腫瘤或免疫功能缺陷患者；⑷因藥物過敏不能服用他克莫司；⑸備孕、孕婦女或需哺乳；⑹精神、心理疾病致不能配合治療；⑺注冊在其他臨床試驗；⑻曾接受他克莫司治療；⑼年齡≤18歲或≥65歲。

1.2 研究方法 所有病人在全麻下行胸腺瘤切除+縱膈脂肪清掃術，手術方式為胸骨正中切口、胸骨上段J型小切口或全胸腔鏡，術后均予以溴吡斯的明及強的松，根據病情需要給予機械通氣或血漿置換，實驗組病人在此基礎上，于術后24h經口服或經胃管鼻飼他克莫司（FK-506）2～3mg/d，分 2 次服用：早 1.0-1.5mg，晚 1.0～1.5mg，飯后 2h 服用。 所有病人術前進行Osserman分期、改良美國MG基金會(MGFA)量表、徒手肌力量表(MMT)以及MG日常生活量表(ADL)評定。 治療后第 1、4、8、12 周第 6、9、12、18、24個月分別重復改良美國 MG基金會(MGFA)量表、徒手肌力量表(MMT)以及MG日常生活量表(ADL)測定，每次肌力評定均在服用嗅吡斯的明后2h進行。根據患者肌力改善情況逐步減少激素用量。觀察期間，定期監測藥物相關不良反應。

1.3 統計方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量數據通過平均值±標準差表示，并且應用t檢驗或單因素方差分析來比較組間的差異。計數數據用數字或百分數表示，并且使用χ2檢驗進行組間比較。P＜0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 實驗組和對照組兩組在性別、初始發病年齡、發病至接受手術病程、OSSERMAN分型方面的差異無沒明顯統計學意義。（表1）

2.2 療效比較

2.2.1 兩組各項評分情況 實驗組與對照組MGFA評分、ADL評分及MMT評分在術前比較無明顯差異，具有可比性。術后1周兩組各項評分均有所下降，但兩組之間評分差異仍然沒有統計學意義，但是從12周開始，實驗組各項評分明顯低于對照組，且兩組間的MGFA評分、ADL評分及MMT評分差異具有統計學意義，說明加用他克莫司比單純使用激素更有效果，提高患者生活質量。（表2）

表1 患者一般情況

表2 兩組患者術前及術后MGFA評分、ADL評分及MMT評分對比

2.2.2 激素減藥量及不良反應 兩組患者術后均長期口服強的松，其中實驗者術后首次強的松給藥量為（37.51±17.49）mg，術后 12、24、48 周強的松服用量分別為 （16.23±2.37）mg、（8.53±1.71）mg、（3.99±1.02）mg （P＜0.05），而對照組在觀察期內減藥量較少。兩組患者術后均有患者出現藥物相關不良反應，但無嚴重不良反應，主要包括呼吸道感染，尿路感染，帶狀皰疹，皮疹，皮膚瘙癢，脫發，滿月臉，血糖水平升高和高血壓，24周之內兩組患者不良反應率差異不大，但是24-48周，實驗組新發不良反應為5例 （14.70%），對照組為14例（41.23%），差異具有統計學意義。

3 討論

MG是一種針對神經肌肉接頭的自身免疫性疾病，可導致B淋巴細胞活化以及神經肌肉連接突觸下膜乙酰膽堿受體抗體介導作用[8]。此外，MG還表現為眼外肌、內臟平滑肌和全身骨骼肌無力。有和沒有胸腺瘤的胸腺切除術已被廣泛接受作為重癥肌無力（MG）患者的治療方式[2]。自布拉洛克等報告了6例患者通過去除胸腺使得MG癥狀緩解后，外科胸腺切除術在MG的管理中逐漸發揮了核心作用[9]。然而，腺體與疾病之間的關系尚未完全明確，胸腺切除術的確切作用機制尚不清楚，可能的解釋包括去除持續抗原刺激的來源，減少B細胞分泌乙酰膽堿受體抗體和免疫調節[10，11]。另一方面，關于胸腺切除術治療非胸腺瘤MG的有效性的辯論仍在繼續[12]。一般來說，胸腺切除術的益處會延遲數月或數年，眾所周知，緩解率會隨著時間的推移而改善[13]。

在胸腺切除術后潛伏期內經常給予免疫調節劑，包括強的松，硫唑嘌呤，環磷酰胺和環孢菌素，直至完全緩解完全鞏固。皮質類固醇對MG的長期免疫調節有效，其主要作用是通過減少炎性細胞因子的表達并在免疫細胞中誘導細胞凋亡來抗炎。然而，每個患者對常規免疫抑制劑如強的松，硫唑嘌呤，環孢菌素和環磷酰胺的反應不均勻，一部分患者對常規免疫抑制劑的反應可能較差或產生不可耐受的副作用，一旦出現這些副作用則需停止使用。他克莫司是一種新型的在移植領域使用廣泛的免疫抑制劑，其起效快，效果好，毒副反應較小，自20世紀90年代開始應用于MG治療，且越來越多的臨床研究表明，他克莫司對于MG患者，甚至是難治性MG患者是一種有效且安全的治療藥物[14，15]。在我們的研究中兩組患者均出現了一些藥物相關不良反應，但是嚴重程度低，此外在24周至48周這段時間內，實驗組新發不良反應為5例（14.70%），對照組為14例（41.23%），實驗組新發藥物不良反應明顯少于對照組，進一步支持了他克莫司聯合強的松的治療在危重型重癥肌無力合并胸腺瘤術后患者中比單用強的松相比更有利。然而他克莫司的藥物不良反應在報道中并不少見，其主要不良反應為腎毒性和神經毒性[14]，此外2005美國FDA曾發出他克莫司有致癌風險的警告。我們此次研究樣本量較少，隨訪觀察時間短，不能完全評估他克莫司的毒副作用。筆者在進行本臨床研究過程中，曾治診治過2例移植術后患者，之前分別行肝、腎移植術，移植前均排除惡性腫瘤，術后長期聯合使用他克莫司及其它免疫抑制劑，3-5年后發現肺部腫塊，術后病理證實為原發性肺癌。

有研究者曾報道了接受小劑量他克莫司治療的患者其ADL評分顯著改善，并且在用藥期間內可逐漸減少平均激素用量[15]。在我們的研究當中，術后用藥觀察期間內，我們四次評估兩組患者肌無力情況，接受他克莫司治療的患者MGFA、MGADL、MMT評分隨著時間的推移，評分顯著降低，特別是12周之后，實驗組各項評分明顯低于對照組，說明聯合使用他克莫司相比于單用強的松更能促進患者肌力恢復，改善患者生活質量。

綜上所述，在危重型胸腺瘤合并重癥肌無力術后的患者使用小劑量他克莫司比單獨使用溴吡斯的明+強的松更加有利于改善患者肌無力情況，減少激素使用量。