構建急性肺血栓栓塞癥繼發慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床預測模型

周偉

[摘要]目的 收集急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APTE）患者的相關臨床指標，構建臨床模型以評判該類患者繼發慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的預測價值。方法納入我院收治的APIE患者為觀察隊列，收集相關臨床資料，對其為期12個月的隨訪以確認預后轉歸，觀察隨訪進程中是否出現繼發性CTEPH。依據隨訪結果分析與繼發CTEPH風險存在影響的相關臨床指標，及其對繼發CTEPH的評判效能。結果211例APIE患者中9例失訪，最終202例受試者中，42例于隨訪期內繼發CTEPH，160例未見相關異常。（1）Cox回歸分析顯示，APIE繼發CTEPH的風險模型由年齡（HR=1.18，P<0.05）、踝臂指數（ankle-brachial index，ABI（指數（HR=0.36，P<0.05）、Wells評（HR=1.52，P<0.05）、Qanadli栓塞評（HR=1.22，P<0.05）組成，其中ABI為保護性因素，其余指標為危險性因素；（2）通過ROC曲線以進一步量化各項影響因素（連續性變量）對于ARIE繼發CTEPH的預測效能：年齡臨界值取57.25歲、Wells評分臨界值取5.28分、Qanadli栓塞評分臨界值取26.43分均可獲取最佳預測敏感度及特異度。結論年齡、ABI、改良Wells評分、PSAP壓力為AVIE繼發CTEPH的獨立影響因素，其中年齡≥57.25歲、Wells評分≥5.28分、Qanadli栓塞評分≥26.43分對于該患者群體繼發相關不良預后具有顯著評判效能。

[關鍵詞]血栓栓塞；肺動脈高壓；踝臂指數；Wells評分；Qanadli栓塞評分

中圖分類號：R563.5；R543.2 文獻標識碼：A 文章編號：11309-816X（2018）03-0205-04

doi：10.3969/j.issn.1（X）9-816x.2018.03.010

急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboem-bohsm，AFIE）是指來自靜脈系統及（或）右心的血栓阻塞肺動脈或其亞段分支，出現肺循環及呼吸功能為急驟障礙的一系列病理生理改變。WHO相關研究表明，全球每年確診的各型PTE患者已逾百萬人，其中約29.6萬人因AFIE死亡，上述致死性病例中，約60%的患者被漏診。隨著APTE發病率的增加，相關病理生理研究揭示：伴隨肺血管床阻塞范圍增加，各類收縮血管的炎性介質分泌增多、缺氧、反射性肺動脈收縮痙攣加重，可導致肺血管阻力進一步升高，誘發右心功能不全及肺動脈壓升高。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）為肺動脈高壓中起病較為隱匿的類型，與PIE具有共同的病理生理基礎。鑒于CTEPH的臨床預后較差，其5年存活率往往難以超過15%，因此當前加強APIE繼發CTEPH的病理生理研究已刻不容緩。本文通過隨訪了解相關的預后轉歸情況，從而對高危患者及早進行風險識別及臨床干預，盡力改善相關人群的預后轉歸，從而切實提升診療水平，為改善APIE預后轉歸提供理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料：連續性納入本院2014年7月至2016年7月期間收治的APIE為觀察隊列，所有患者均符合以下標準：（1）于我院確診APTE，并于我院接受規范化診療；（2）包括影像、超聲、生化、心電圖、臨床評分等診療資料基本完整，臨床干預措施大致相同；（3）受試者自愿參加本次研究，具備基本文字理解及語言表達能力，可以配合進行后期隨訪。納入標準：（1）PIE納入標準依照歐洲心臟病學會（European society of cardiology，ESC）于2014年發布的《急性肺栓塞診治指南》執行，需符合以下標準：1）咯血、心率>100bpm、深靜脈血栓癥狀或體征；2）近期制動或外科手術史、近期抗腫瘤治療史、既往深靜脈血栓史有助于診斷；3）CT肺動脈造影（computed tomography pul-monary angiography，CTPA）為診斷PTE的一線確診手段，其敏感度及特異度均遠高于D-二聚體、心電圖、超聲心動圖檢測。（2）CTEPH的納入標準依照ESC與歐洲呼吸學會（eurooean resoimtory society，ERS）于2016年聯合發布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》執行，需符合以下標準：1）接受有效抗凝治療≥3月；2）超聲心動圖測定肺動脈收縮壓（pulmonary systolic pressure，PASP）≥37mmHg；3）肺通氣灌注掃描顯示≥1個肺段灌注缺損，或多螺旋CTPA發現環狀狹窄、網格征、縫隙征等特異性征象。排除標準：（1）慢性PIE患者；（2）既往肺動脈高壓史；（3）合并對PIE治療產生干擾的疾病：嚴重凝血功能異常、活動性出血、妊娠、嚴重慢性阻塞性肺病、中重度心臟瓣膜病、先天性心臟病、肺動靜脈畸形或者其他導致左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%的心源性疾病；（4）未予以完善CTPA檢查；（5）未及時予以溶栓或抗凝治療；（6冶并其他禁忌證（存在與本次研究產生沖突的基礎疾病）。剔除標準：（1）如受試者在隨訪進程中如出現以下情況，應及時將其剔除出研究隊列，以避免易混因素干預結果：（2）隨訪期間因病情急驟變化（包括死亡），以至于對結局指標產生嚴重干擾；（3）受試者涉及倫理或個人原因要求退出本次研究；（4）受試者因各項隨訪環節對本次臨床研究產生異議。

1.2方法：所有納入研究的APTE對象均立即完善以下類別臨床資料，便于進行下階段數據處理（各項數據均提取入院后的首次資料）：（1）患者年齡，并依據相關公式計算體質量指數（body mass index，BMI）、踝臂指數（ankle-brachial index，ABI）；（2）完善患者的十二導聯心電圖檢測，依據S工、QⅢ、TⅢ、胸前導聯ST-T異常、心率、束支傳導阻滯情況，計算PIE心電圖評分；（3）完善患者血栓癥狀及體征、基礎疾病、相關既往史等情況，對其進行Wells評分；（4）完善患者年齡、病史、相關既往史等危險因素，結合癥狀、體征，對其進行改良Geneva評分；（5）依據CTA測量節段性肺動脈及亞段肺動脈的阻塞程度，由Qanadli指數評分計算栓塞面積，包括測量左右各10段肺動脈、20段亞肺動脈的栓塞程度。無栓塞記0分、未完全阻塞記1分、完全阻塞記2分，累計相加即為肺動脈栓塞評分；（6）基于Philips HP SONOS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀、心臟超聲探頭、2.5MHz頻率，經胸部二維超聲心動圖觀察心臟各腔形態、各心室流出道、室壁運動情況，重點觀察左右心房內徑，并通過三尖瓣反流速度法估測PASP；（7）與栓塞-纖溶病理生理進程相關的實驗室檢查：纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、血小板、D-二聚體（D-Dimer，D-D）；（8）對納入本次研究的APTE患者進行預后隨訪：隨訪時間不少于12個月；隨訪方式為逐月心血管內科專科門診、電話隨訪、不適隨診三種渠道結合；隨訪結果為APTE患者繼發、未繼發CTEPH的時間。獲取隨訪結果及其相應時間窗，以便于完成下階段數據分析。如有受試者退出隨訪隊列，記載其終止隨訪的原因及隨訪截止的時間，以便于下階段進行刪失處理。

1.3統計學處理：應用ACCESS軟件建立數據庫，對連續變量進行Kolmogomv-Smimov檢驗，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示。不服從正態分布的計量資料以中位數（median，M）及四分位數（Q25，Q75）表示。計數資料以率表示，用X²檢驗。通過Cox回歸模型對受試者的各項臨床因素進行單因素及多因素分析。通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）對回歸模型進行整體檢驗，以進一步明確各項影響因素對于繼發不良預后事件的評判效能。依據數據結果擬合雙正態模型，利用最大似然法估計相應參數，得出平滑ROC曲線。計算曲線下面積（Area Under Curve，AUC），并基于曲線左上端計算相應指標的最佳預測截點。基于最佳預測截點對納入樣本進行分組，使用Kaplan-Meier生存曲線以驗證最佳預測截點對于預后隨訪情況的評判效果，不同臨界值組間比較使用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況：本研究納入211例APTE患者，所有患者均予以完善相關檢查、規范化抗凝、穩定血流動力學治療。其中9例失訪，其中5例受試者選擇赴上級醫院接受治療、2例受試者擅自更換聯系方式、2例受試者因合并其他疾患選擇放棄繼續治療，總體失訪率4.27%，予以刪失處理。依據隨訪結果，最終202例受試者中，42例于隨訪期內繼發CTEPH，160例未見相關異常。

2.2預后結果分析：以受試者的各項臨床資料：年齡、PTE心電圖評分、Wells評分、改良Geneva評分、Qanadli栓塞評分、右心房內徑、右心室內徑、PSAP、BMI、ABI、D-D、FIB、PLT等臨床資料為協變量，以隨訪12個月內繼發CTEPH為結局事件，依次應用單變量和多變量分析構建Cox回歸多因素模型，評判各項變量對于相關不良預后的影響。

2.2.1 Cox回歸模型單變量分析：單變量分析顯示：年齡、Wells評分、Qanadli栓塞評分、ABI、FIE心電圖評分、初始PASP等臨床指標為AFIE患者繼發CTEPH的影響因素（P<0.05）。

2.2.2 Cox回歸模型多變量分析：將單變量模型中P<0.05的協變量代入多變量模型，分析與本次研究受試者預后轉歸呈獨立相關性的指標。結果顯示AFIE繼發CTEPH的獨立影響因素，其中ABI為保護性因素，年齡、Wells評分、Qanadli栓塞評分為危險性因素，即：（1）APTE患者的年齡每增加1歲，隨訪期內繼發CTEPH的幾率增加（118.10%～1），即增加18.10%；（2）AVrE患者的ABI每增加1%，隨訪期內繼發CTEPH的幾率降低（1～36.00%），即降低64.00%；（3）APTE患者的Wells評分每增加1分，隨訪期內繼發CTEPH的幾率增加（151.80%～1），即增加51.80%；（4）AVrE患者的Qanadli栓塞評分每增加1分，隨訪期內繼發CTEPH的幾率增加（121.90%～1），即增加21.90%，見表1。

2.3影響因素對于繼發CTEPH的預測價值：通過ROC曲線以明確各項影響因素對于AFIE繼發CTEPH的預測效能。以前述Cox回歸所獲獨立影響因素中的連續性變量作為評判結局事件的影響性指標、以患者隨訪期內繼發CTEPH為結局事件，依照危險性及保護性因素的不同，得到各項指標的曲線下面積（AUC）、95%置信區間（95%CI）；依據曲線最左上端確定相應指標的最佳截點，獲取其最佳敏感度（Sensitivity）及特異度（Specificity），并根據易用性原則對結果進行微調以獲取評判預后轉歸的臨界值（Threshold），ROC曲線相關參數見表2：（1）年齡對于AVIE患者繼發CTEPH具有顯著預測效果（P<0.05），其臨界值取57.25歲可獲取最佳預測敏感度及特異度；（2）Wells評分對于AFIE患者繼發CTEPH具有顯著預測效果（P<0.05），其臨界值取5.28分可獲取最佳預測敏感度及特異度；（3）Qanadli栓塞評分對于APTE患者繼發CTEPH具有顯著預測效果（P<0.05），其臨界值取26.43分可獲取最佳預測敏感度及特異度；（4）ABI對于APTE患者繼發CTEPH不具有顯著預測效果（P>0.05）。

3討論

了解并分析APTE患者繼發CTEPH的可能原因及預后相關因素，及早進行風險識別和針對性干預，對于改善本研究收治人群的預后具有重要意義。但是當前關于AFFE的病理生理進程研究基本停留于理論學術水平，導致臨床診療進展遲滯，其原因大致為：（1）AFFE為社會-環境多因素原因所誘發的疾患，致病機制復雜，無法通過動物模型在實驗室條件下模擬該病繼發CTEPH的病理生理學改變；（2）臨床醫生往往將注意力集中于緩解AFIE的癥狀、抗凝治療方面，忽略了與CTEPH相關的預后轉歸，此外，CTEPH過低的檢出率亦導致臨床醫生對其關注度不足；（3）本研究需要開展長期隨訪以明確預后進展與病情關聯，許多醫院無法有效組織大型臨床試驗，進一步加重了相關研究的復雜性。

因此本研究結合現有理論水平的遲滯，通過連續性搜集AFIE的臨床資料，并完善相關評分量表，盡可能開展長時段隨訪以篩查APTE繼發CTEPH的獨立影響因素，以此構建預測模型，并就其結果進行應用性分析：最終202例受試者中，42例于隨訪期內繼發CTEPH、160例未見相關異常。其中ABI為保護性因素，其余指標為危險性因素。年齡臨界值取57.25歲、Wells評分臨界值取5.28分、Qanadli栓塞評分臨界值取26.43分均可獲取最佳預測敏感度及特異度。

本研究結合上述三點結果進行分析，試圖揭示其中關聯：（1）已有動物實驗在家兔肺栓塞模型上證實，對高齡家兔行肺動脈內膜剝脫術可發現血栓段內皮細胞的組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）含量顯著降低、纖溶酶原激活劑抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表達顯著上升。即血栓能更加牢固的附著于血管壁上。正常情況肺血栓可激活局部纖溶活性，隨著患者年齡逐漸增加，纖溶系統活性被抑制，因此血栓機化不易脫落。與本文結論中的高齡患者易于繼發CTEPH的部分相吻合。（2）作為CTEPH形成的必要病理基礎及始動因素，血栓形成可加劇神經體液反應，刺激各種炎癥因子、血管活性物質分泌、誘發肺血管痙攣與重構，導致功能性血管床面積減少，加重右心負荷，從而影響肺動脈血流動力，因此反應肺栓塞程度的Wells評分與相關預后轉歸存在密切關聯。（3）已有系列循證醫學證實：APTE患者經抗凝治療后肺動脈內仍長期存在血栓。起病6周后約68%患者肺動脈內殘留不同程度的血栓、3個月后約為65%、6個月后約為57%、一年后平均降至52%。當前用于計算肺內血栓栓塞程度的指數較多，但許多指數不能確切反映肺動脈的阻塞程度，如Mastom栓塞指數所計算的最遠端動脈僅為肺段動脈，相比之下Qanadli栓塞指數計算的最遠端動脈為亞段動脈，雖然限于技術原因仍有欠缺，但比前述方式有所精進。本研究亦證實Qanadli栓塞評分對于CTEPH發病具有獨立影響價值，充分表明該指數評分能夠較為直觀的反應肺動脈殘留血栓的程度。

但本研究依然存在以下不足：（1）診斷APTE及CTEPH所需臨床檢查甚多，限于受試者醫療保險審核政策的客觀現狀，許多經濟條件欠佳未能完善相關診療措施的疑似APTE患者未能納入本次臨床研究，限制了樣本的數量；（2）隨著臨床研究的深入，可導致PTE的原因越來越多。受限于客觀條件，本研究并未對所有已知病因進行檢測，因此沒有在協變量中界定PTE病因的分類，在一定程度上影響了結果的可信度；（3）本研究僅局限于內地省份一地，受試者基本以漢族群體為主，地域和族群的單一對結局產生潛在影響。上述缺陷，有待后期進一步研究予以明確，今后將對相關研究因素的分析進一步深入，使結果更加具有推廣性，切實提升APTE患者的遠期生存質量。