胃泌素釋放肽前體在小細胞肺癌治療及預后評價中的作用

王曉珊，田小曼，段勝華，曾 銘

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院腫瘤中心，四川 成都 610072)

肺癌是全球以及我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占15%～20%。SCLC惡性程度高，進展快，容易轉移，雖然大部分的患者初始對放化療敏感，但是容易在治療后快速復發或者進展。因此局限期患者的5年生存率大約15%～25%，廣泛期患者則不到5%[1，2]。胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP)，目前認為是SCLC的可靠標志物[3]。在SCLC的早期就有可測濃度的分泌，且與分期無關[4]。特異性腫瘤標志物的濃度測定較影像學評價更加的簡單易行，對于疾病治療療效和預后的評價。目前有研究報道血漿ProGRP可以用于診斷以及預測SCLC的治療反應[5，6]，但是目前還鮮有報道其與生存預后的關系，因此該研究中我們將分析SCLC患者血漿ProGRP的濃度與治療療效以及生存預后的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年6月至2016年6月在四川省人民醫院腫瘤中心治療的69例SCLC初診患者的病歷資料。納入標準：所有患者均經病理或細胞學以及免疫組化確診為SCLC，KPS評分≥60分且有放化療指征并愿意接受放化療治療。排除標準：混合性病理類型，診斷后無放化療指征或不愿意行放化療治療。根據臨床常用的美國退伍軍人協會的局限期(limited disease，LD)和廣泛期(extensive disease，ED)分類法進行分期。局限期為病變局限于一側胸腔，病變能夠被納入一個放射治療野內的Ⅰ期和Ⅱ期SCLC，廣泛期定義為超出一側胸腔的Ⅲ期和Ⅳ期SCLC。所有患者均接受了一線方案化療，具體化療方案的選擇由臨床醫師根據患者一般狀況按照美國NCCN指南選擇。局限期的患者進行了同步或序貫胸部放療。

1.2方法通過查閱病歷獲得患者的臨床基線特征及治療數據，包括：患者性別、年齡、診斷時分期、一線化療方案及其療效、放療方式和一線治療后疾病復發時間。血漿ProGRP水平。按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。無進展生存期(PFS)為自首次化療至首次PD或死亡時間。CR +PR為治療有效，疾病進展(PD)為無效。

1.3統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。標志物數據因不符合正態分布，計量資料采用中位數描述，符合正態分布的資料使用平均數描述。計數資料采用例數及百分比描述。預后因素分析采用Cox回歸分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1患者一般特征共納入69例患者，其中男50例，女19例；年齡31～77歲。其中LD 42例(60.9%)，ED 27例(39.1%)。一線化療中CR有5例(7.2 %)，PR 52例(75.4%)，SD 9例(13.0%)，PD 3例(4.3%)。所有患者完成化療的周期數為2～8周期，化療方案為依托泊苷聯合順鉑52例(75.4%)，依托泊苷聯合卡鉑13例(18.8%)，依托泊苷聯合奈達鉑4例(5.8%)。LD患者中有35例(83.3%)接受了胸部放療，其中同步放療28例(80.0%)，序貫放療7例(20.0%)；ED患者中有9例(33.3%)接受了胸部放療，其中同步放療1例(11.1%)，序貫放療8例(88.9%)。

2.2不同臨床特征ProGRP的比較ED組患者治療前ProGRP均高于LD組，差異有統計學意義(P= 0.026)。診斷時原發病灶腫瘤≥5 cm的患者Pro GRP水平高于<5 cm患者(P= 0.039)。有淋巴結轉移的患者Pro GRP水平較無淋巴結轉移患者更高，差異有統計學意義(P= 0.049)。而性別、年齡、是否吸煙的患者ProGRP表達則差異無統計學意義，見表1。

表1 ProGRP標志物與臨床特征的差異性

2.3ProGRP的下降與治療臨床療效的差異性化療2周期后Pro GRP的濃度差異顯示，有效(CR+PR)患者的Pro GRP下降幅度為78.9%，而SD和PD患者僅為27.4%及5.0%。見表2。

表2 不同臨床療效ProGRP標志物的改變

2.4ProGRP與遠期生存的關系治療前ProGRP≥ 500 pg/ml、的患者的中位PFS為17個月，ProGRP< 500 pg/ml的患者為32個月，初始治療前ProGRP值較低的患者無進展生存顯著高于較高的患者(P= 0.0002)。治療后ProGRP降低到正常患者的中位PFS為35個月，而未降到正常的患者為17個月，兩者的Log-rank無進展生存分析差異有顯著統計學意義(P< 0.0001)。見圖1。

圖1 不同ProGRP水平患者的PFS a：治療前； b：治療后

3 討論

SCLC為神經內分泌腫瘤，腫瘤細胞會分泌大量神經內分泌激素。既往常用的SCLC腫瘤標志物神經性特異性烯醇化酶(NSE)是神經內分泌細胞特有的烯醇化酶的同工酶，在SCLC中有過量表達，陽性率為60%～80%。既往有研究報道NSE水平都使得復發風險增高，但均無統計學差異。ProGRP是一種腦腸激素，目前認為ProGRP在SCLC的診斷中有更高的特異性和可接受的敏感性，相關研究報道血清ProGRP的敏感性和特異性分別為70%和96%[3]。目前認為是特異于SCLC的腫瘤標志物，在SCLC早期就有可測濃度的分泌，且與分期無關。ProGRP除了SCLC，據報道還在腎功能不全，神經內分泌腫瘤，以及甲狀腺髓樣癌中有罕見表達升高。前期有研究以及臨床實踐證明其為SCLC敏感且特異的腫瘤標志物[4，7]。

本研究顯示，廣泛期患者的ProGRP水平顯著高于局限期患者(P= 0.026)，其他相關研究也有相似的研究結果[8]。同時也發現，原發腫瘤病灶越大或者伴有淋巴結轉移的患者ProGRP水平越高。腫瘤標志物的水平可以反映SCLC患者的腫瘤負擔，并且可以為治療反應及生存預后。化療有效患者的Pro GRP下降程度為78.9%。這顯示ProGRP水平可以評價化療的有效性，本研究結果也與之前的研究結果一致[8]。本研究以PFS為研究終點，初始治療前ProGRP值較低的患者無進展生存顯著高于較高的患者(P= 0.0002)。

有研究表明，腫瘤完全切除后增高的腫瘤標志物回復到參考區間，或下降90%以上，提示治療有效。若未達到，則提示可能切除不完全或已發生遠端轉移。研究表明SCLC患者的生存時間與治療前ProGRP的水平存在相關性，且治療前ProGRP升高是生存不佳的獨立預后因子之一[9]。ProGRP用于小細胞肺癌的療效監測和復發監測上有較大優勢。

本研究的不足之處在于回顧性單中心研究，非隨機對照多中心研究，納入的患者數量以及樣本量有限，仍需要進一步積累，以便得到更穩定的結果。總之，患者血漿ProGRP水平是SCLC的敏感且特異標志物，在SCLC患者分期，療效評價以及復發風險評估方面具有明顯優勢，值得臨床推廣應用。