玻璃體腔注射貝伐單抗對年齡相關性濕性黃斑變性患者視覺功能和血清VEGF含量的影響

查蕾蕾，林 江，張 強

(1.四川省閬中市人民醫院眼科，四川 閬中 637400；2.成都市愛爾眼科醫院，四川 成都 610000；3.重慶醫科大學第二附屬醫院眼科，重慶 400010)

臨床上導致老年人眼盲的病因復雜多樣，而其中年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是導致老年人不可逆性眼盲的主要原因之一，其在導致眼盲相關性疾病中所占比例為8.7%左右[1～4]。而隨著老齡化結構的加重，我國AMD發病率也呈逐漸上升趨勢，嚴重影響老年人視覺功能和生活質量[5]。研究顯示，AMD根據其發病機制不同存在干性和濕性兩種類型，其中絕大部分為干性，濕性僅占10%左右[6，7]，但有研究證實，濕性AMD患者其眼盲率可達88%左右，已成為一個嚴重影響居民健康和生活質量的公共衛生問題[8，9]。探討安全有效的藥物提高濕性AMD的治療效果及患者生活質量是目前的研究熱點[10]。曾有研究提出，抗血管內皮生長因子(VEGF)的相關藥物對濕性AMD的治療具有一定的臨床價值，但具體藥物尚未明確報道[11]。本文探討玻璃體腔注射貝伐單抗對濕性AMD患者視覺功能和血清VEGF含量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年1月至2016年1月四川省閬中市人民醫院眼科、成都市愛爾眼科醫院和重慶醫科大學第二附屬醫院眼科收治的濕性AMD患者120例(120眼)，其中男46例(46眼)，女74例(74眼)，年齡61～85歲[(66.58±10.20)歲]，病程3～14月[(8.96±2.02)月]。納入標準：①符合臨床濕性AMD明確診斷標準[12]；②經國際標準視力表測試，以及眼壓、光學相干斷層成像(OCT)、熒光素眼底血管造影術(FFA)、吲哚青綠血管造影(ICGA)等檢查確診；③本研究經醫院倫理委員會批準；④所有納入研究者均知曉本研究并簽署知情同意書。排除標準：①伴有原發既往存在眼病或行眼病手術者；②除濕性AMD外其他原因導致的黃斑病變；③入院前半年接受過其他抗VEGF治療者；④對所用藥物及所含成分過敏者；⑤臨床資料不完整者。

1.2方法所有患者均予玻璃體腔注射貝伐單抗治療：術前3 d使用氧氟沙星眼液滴眼，每天使用4次；在治療前仔細告知患者治療的相關事項及治療過程中可能出現的情況和解決辦法，消除患者焦慮及不安等情緒。開始治療時囑患者平臥位，常規消毒鋪巾，予鹽酸愛爾卡因滴眼液眼球表面麻醉，開眼瞼，5%聚維酮碘和生理鹽水沖洗結膜囊；所有患眼給予玻璃體腔注射貝伐單抗(瑞士羅氏制藥公司，批準文號：S20100024)1.25 mg/0.05 ml，進針部位為鼻下方距角鞏膜緣3.5 mm 處經睫狀體平坦部位垂直進針，緩慢推注，出針后仔細觀察眼底視盤動脈搏動及光感情況，1次/月，所有患者均治療 3個月。術后給予患眼妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布包扎患眼，休息 0.5 h 后監測眼壓情況；連續1周給予妥布霉素眼液滴眼，3 次/天，以預防術后感染。

1.3觀察指標觀察患者治療前和治療1、2、3月時的視覺功能、最佳矯正視力(BCVA)、平均黃斑區視網膜厚度(CRT)、脈絡膜新生血管(CNV)基底部寬度和高度變化情況及血清VEGF水平，記錄治療過程中不良反應發生情況。視覺功能測定方法[13]：視覺功能采用視覺功能調查問卷進行評定，問卷內容包括13個問題，測定四個指標，包括：①與視力有關的日常活動限制；②周邊視野；③感覺適應，包括明暗適應、視力尋找、顏色分辨、閃爍適應；④立體感。檢測方法[14，15]：所有患者在檢測當日清晨于空腹狀態下抽取靜脈血液5 ml，采取3000 r/min離心15 min后分離血清，并將其置于-70℃的冰箱中儲存以待檢測，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測VEGF水平。采用國際標準視力表測量患者患眼 BCVA，通過OCT檢測患者CRT和CNV基底部寬度和高度情況。不良反應包括眼壓升高、球結膜下出血及白內障等。

1.4統計學方法采用SPSS 18.0軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用重復測量數據的方差分析及Snk-q檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1視覺功能比較治療1月后各維度及視覺功能總評分均高于治療前，治療2月后各維度及視覺功能總評分也高于治療前(P< 0.05)，但與治療1月后比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，治療3月后各維度及視覺功能總評分均下降接近于治療前，明顯低于治療1、2月后(P< 0.05)，見表1。

表1 治療前后視覺功能比較 (分)

a與治療前比較，P< 0.05；c與治療1、2月后比較，P< 0.05

2.2不同時點VEGF、BCVA及CRT比較治療1月后VEGF和CRT均較治療前下降，BCVA上升(P< 0.05)；治療2月后VEGF、CRT及BCVA與治療1月時比較，差異無統計學意義(P> 0.05)；治療3月后VEGF和CRT均高于治療1、2月后，而BCVA下降接近于治療前，明顯低于治療1、2月后(P< 0.05)，見表2。

2.3CNV情況比較治療1月后CNV基底部寬度和高度均較治療前降低(P< 0.05)，治療2月后與治療1月時比較差異無統計學意義(P> 0.05)，治療3月后CNV基底部寬度和高度均上升至接近治療前，明顯高于治療1、2月后(P< 0.05)，見表3。

表2 治療前后VEGF、BCVA和CRT比較

a與治療前比較，P< 0.05；c與治療1、2月后比較，P< 0.05

表3 治療前后CNV情況比較(μm)

a與治療前比較，P< 0.05；c與治療1、2月后比較，P< 0.05

2.4不良反應發生情況治療過程中出現一過性眼壓升高3例，角膜水腫2例，球結膜下出血和眼內異物感各2例，不良反應發生率7.50%，均在停藥充分休息后自行緩解，未出現白內障及視網膜脫落等嚴重并發癥。

3 討論

目前臨床上對于濕性AMD的致病原因及具體發病機制尚未完全闡述清楚，但有臨床資料顯示，CNV的形成和黃斑水腫為其主要臨床病理特點，其其黃斑水腫后可導致其向視網膜異常生長，可對患者視力等造成一定的影響[16，17]。藥物、激光機手術治療為臨床治療濕性AMD的常用手段，但大量病例資料顯示，采用手術治療其創傷性較大，對患者心理生理及心理均可產生一定的影響，且手術后患者的視力未能達到完全恢復的可能，對其視力仍存在一定的影響[18，19]；而激光的治療原理為非選擇性熱效應，在治療過程中，不可避免對CNV的淺層視網膜造成一定的影響，嚴重者可出現萎縮斑的形成，進一步影響患者的視力，影響其恢復效果。由此看來，選擇安全有效的藥物治療是目前臨床上治療濕性AMD和改善其視力的關鍵措施[20]。

近年來隨著藥理學研究的不斷深入，多種治療濕性AMD的藥物逐漸被人們所認識，其中應用較為廣泛的經玻璃體腔注射抗VEGF類藥物，其對濕性AMD患者視力損傷較小，且不良反應發生機率較低[21]。本研究結果顯示，采用玻璃體腔注射貝伐單抗治療的濕性AMD患者治療1月后其視覺功能調查表里各維度及視覺功能總評分、BCVA均較治療前升高，而VEGF、CRT、CNV基底部的寬度及高度值均較治療前降低，但在治療2月時，視覺功能調查表里各維度及視覺功能總評分、BCVA、VEGF、CRT、CNV基底部的寬度及高度值與治療1月時比較差異均無統計學意義，且在治療3個月后，各維度及視覺功能總評分、BCVA以及VEGF、CRT、CNV基底部的寬度及高度值均顯著下降或上升至接近于治療前，由此可提示經玻璃體腔注射貝伐單抗治療的濕性AMD患者在采用該藥物治療1月時其視覺功能顯著改善，存在一定的臨床價值，而隨著時間的延長，視覺功能障礙等問題逐漸復發，符合既往臨床研究報道[22]。結合以往藥理研究[23]可知，貝伐單抗是第一個獲得 FDA 批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥，屬于抗VEGF 的單克隆抗體，其對VEGF 與血管內皮細胞表面的受體結合具有一定的阻礙作用，從而可抑制內皮細胞的分裂，達到對新生血管生成抑制的效果。另一方面，VEGF是血管內皮生長因子，其含量的增加可加快血管的生長速度，從而加快CNV的形成，進一步加快患者的病情進展，而玻璃體腔注射貝伐單抗可降低VEGF的水平，部分抑制VEGF的活動性，減少視網膜血管滲出，從而達到緩解黃斑水腫和抑制新生血管形成的效果[24，25]。而濕性AMD患者其典型病理特點為CNV的形成和黃斑水腫，故貝伐單抗的應用更為明顯。本組患者不良反應發生率為7.50%，主要表現為一過性眼壓升高、角膜水腫、球結膜下出血和眼內異物感，但所有上述不良反應均在停藥充分休息后均自行緩解，且未出現白內障及視網膜脫落等嚴重并發癥，故由此可見該治療方法具有一定安全性，值得臨床上推廣使用。

綜上所述，玻璃體腔注射貝伐單抗在一定時間內可明顯改善濕性AMD患者的視覺功能和降低其VEGF含量，且具有一定的安全性，值得臨床上廣泛推廣使用。但關于在經貝伐單抗治療2月后如何選擇藥物可最高有效治療AMD仍舊是目前臨床上一個值得的研究熱點。