丹參酮ⅡA磺酸鈉對冠心病患者血清促代謝因子、血管內皮生長因子、血清腦鈉肽前體和可溶性信號素4D的影響

方 宇，楊克平，金 笛

(1. 湖北中醫藥高等專科學校，湖北 荊州 434020；2. 湖北省荊州市中心醫院，湖北 荊州 434020)

心血管疾病是危害人類健康的首要殺手，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)作為最常見的心血管疾病之一，具有發病率高、致死率高的特點[1]。當前，本病仍以硝酸酯類擴冠和抗凝、抗血小板、降脂等為主要治療手段。因硝酸酯類藥物存在耐藥性與頭痛的不良反應，常限制其臨床應用與進一步推廣。中西醫結合專家一直在探尋一種可以替代硝酸酯類藥物或可使其增效、減輕不良反應的天然藥物。丹參酮ⅡA磺酸鈉是丹參中提取出的有效活性成分丹參酮ⅡA經磺化而得出的一種水溶性物質，臨床上廣泛應用于冠心病患者的治療[2]。現代藥理學研究證明丹參酮ⅡA磺酸鈉具有擴張冠脈、改善心肌供血、抗心律失常、抗氧化應激、調脂等作用，還能抑制炎癥反應，保護心肌細胞[3-4]。本文旨在探討丹參酮ⅡA磺酸鈉對冠心病患者血清促代謝因子(Betatrophin)、血管內皮生長因子(VEGF)、血清腦鈉肽前體(NT-proBNP)和可溶性信號素4D(sSema4D)的影響。

1 臨床資料

1.1納入標準 ①年齡45～76歲；②符合WHO冠心病診斷標準[5]；③已簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①既往對丹參有過敏史者；②有肝腎器質性疾病引起的嚴重肝功能及腎功能不全患者；③惡性腫瘤患者；④血液系統、免疫系統疾病患者。

1.3一般資料 選取2017年1—6月到荊州市中心醫院就診的符合上述標準的66例患者作為研究對象，隨機分為觀察組33例和對照組33例。其中觀察組男17例，女16例；年齡45～75(58.6±4.8)歲；病程1～12(5.6±2.4)年；合并高血壓病 22例，糖尿病14例，血脂異常20例。對照組男16例，女17例；年齡45～76(57.9±5.4)歲；病程1.5～12(5.8±2.2)年；合并高血壓病23例，糖尿病13例，血脂異常18例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對照組給予ACEI/ARB、β受體阻滯劑、抑制血小板聚集、降脂、穩定斑塊、擴血管、改善循環、抗心衰等口服及靜脈藥物治療基礎疾病。觀察組在對照組治療基礎上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液80 mg溶于9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。2組均以14 d為1個療程后評定療效。

1.5觀察指標 ①血脂檢測：采用Abell法測量空腹血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；②心功能測定：通過心臟彩色多普勒超聲測量左室射血分數(LVEF)，采用POCT法測量血漿腦鈉肽(NT-proBNP)水平；③采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定一氧化氮(NO)、內皮素1(ET-1)、VEGF、sSema4D和Betatrophin水平。

1.6安全性評價 觀察治療前后患者生命體征、肝腎功能變化情況，根據不良事件的嚴重程度進行分級。輕度：受試者可以忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復無影響；中度：受試者難以忍受，需要終止試驗或做特殊處理，直接影響了受試者的身體康復；重度：已對受試者的生命造成了威脅，可能致死或者致殘，需立即終止試驗或進行緊急處理。評估不良反應與藥物的相關性，評估用藥安全性。

2 結 果

2.12組患者治療前后血脂水平比較 治療前2組TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組TC、TG和LDL-C水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，HDL-C水平較治療前顯著升高(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較改善程度更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.22組患者治療前后NO、ET-1、VEGF水平比較治療前2組NO、ET-1、VEGF水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組ET-1水平較治療前均顯著降低(P均<0.05)，NO、VEGF水平較治療前均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較改善程度更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后血脂水水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組患者治療前后LVEF、NT-proBNP水平比較 治療前2組 LVEF、NT-proBNP水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組LVEF均較治療前顯著升高(P均<0.05)，NT-proBNP水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較改善程度更明顯(P均<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后NO、ET-1和VEGF水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組患者治療前后LVEF和NT-proBNP水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組患者治療前后血清Betatrophin和sSema4D水平比較 治療前2組Betatrophin和sSema4D水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組Betatrophin和sSema4D水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較降低更明顯(P均<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清Betatrophin和sSema4D水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.5不良反應 治療前后2組患者肝、腎功能和血生化指標均未見明顯變化。治療組治療第3天1例患者用藥結束時出現頭痛，隨后癥狀消失，其他患者未發生任何不良反應。

3 討 論

丹參酮ⅡA磺酸鈉是提取自中草藥丹參的一種二萜醌類化合物，主要成分有隱丹參酮、丹參酮ⅡA、羥基丹參酮ⅡA，有研究表明丹參酮ⅡA磺酸鈉能擴張血管，增加局部的血液供應，對抗氧自由基的產生，抑制血管平滑肌細胞增殖和減少缺血性心肌耗氧量調節機體免疫力，抑制炎癥介質的釋放，減輕機體組織損傷[6]。同時也有研究表明[7]，丹參酮ⅡA磺酸鈉還具有抑制血小板聚集，改善微循環及側支循環，減少心肌耗氧的作用。

冠心病患者血液黏度增加，導致紅細胞聚集，增加血管阻力，減少血流量。高TG、較高的LDL-C、低水平的HDL-C增高，對血管內皮細胞有細胞毒作用。血脂異常是導致動脈粥樣硬化的重要因素之一[8]。丹參酮具有使促凝血酶失活并且改善血液流變的作用。同時也具有降脂作用，能降低血漿總TC，TG和LDL-C水平，升高高密度脂蛋白水平。本研究表明丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效降低TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C，降低血液黏度，保護細胞。血管內皮是公認的氧化劑產生和攻擊的關鍵點，血管內皮細胞在NO、ET-1等血管活性物質的分泌與合成中起著主要作用，NO能使血管保持舒張狀態，NO降低將直接導致血管舒張彈性下降使冠脈擴張反應性降低[9]。ET-1是目前已知作用最強的縮血管因子，與冠脈狹窄程度呈正相關性，具有間接反映冠心病病情及心功能的作用[10-11]。VEGF能夠促進血管內皮再生，調節血管通透性，對冠脈側支血管生長具有至關重要的作用[12]。本研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效降低ET-1水平，提升NO、VEGF濃度，對于改善血管內皮細胞功能活性，促進血管再生具有重要意義。Betatrophin作為一種由肝臟及脂肪組織分泌代謝因子，有助于調節機體TG水平[13-14]，直接反應機體糖脂代謝情況。匡龍等[15]研究表明，冠心病患者血清sSema4D水平高于非冠心病患者，高水平sSema4D是冠心病發生的獨立危險因素。Betatrophin可促進β細胞增殖，增加胰島素分泌，提高機體糖耐量，改善胰島素抵抗，減輕血脂異常程度，改善動脈硬化。有關研究表明，糖脂代謝紊亂也是誘發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病重要因素之一[16-17]。本研究結果證實，丹參酮ⅡA磺酸鈉可有效降低Betatrophin和sSema4D水平，降低冠心病危險因素。

總之，在西藥常規治療的基礎上，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能有效降低ET-1水平，提升NO、VEGF濃度，改善血管內皮細胞功能活性，促進血管再生；降低Betatrophin和sSema4D水平，改善糖脂代謝紊亂，降低冠心病發生的危險因素；升高LVEF水平，降低NT-proBNP濃度，改善冠心病患者左室收縮功能，改善心功能。雖然在研究過程中僅1例患者出現不良反應，隨后癥狀自行消失，但由于本研究樣本量較少，只能說明在該劑量療程范圍內丹參酮ⅡA磺酸鈉具有一定安全性，仍需大量臨床研究進一步驗證其安全性。本研究充分表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不僅有助于提高冠心病治療效果，臨床使用具有一定的安全性與優勢，同時可明顯降低血脂水平，改善細胞內皮功能。然而，本研究樣本有限，指標較少，不能進一步研究和探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的功能及作用機制，以科學評價其在冠心病治療中的作用，需今后進一步研究。