雷貝拉唑/米諾環素/阿莫西林/鉍劑方案作為一、二線方案根除幽門螺桿菌的療效

蒲 寧 卡世會 湯志剛

(蘭州市第一人民醫院干部保健科，甘肅 蘭州 730050)

隨著耐藥率的不斷增高，幽門螺桿菌(Hp)感染的根除愈具挑戰〔1〕。據統計，克拉霉素耐藥率從2003年的23.2%增長到2012年37.3%，而甲硝唑的耐藥率至2012年已達35.8%〔2〕；阿莫西林和四環素的耐藥率較低，分別為17.2%和10.8%〔3〕。在歐洲人群中，阿莫西林的平均耐藥率低至2%，四環素的耐藥率低至5%〔3〕。目前含鉍劑的四聯療法不僅被用于標準三聯療法或不含鉍劑的方案失敗后的二線治療，而且已被推薦為最主要的治療方案〔4〕。由于大劑量的四環素可能會增加不良反應發生率，而且治療時依從性較差，因此含鉍劑的四聯療法的推廣具有一定的局限性。 米諾環素是一種半合成四環素，可結合在細菌70 S核糖體的30 S亞基上，從而抑制蛋白質鏈的延長，進而阻止蛋白質合成，與四環素相比具有更好的抗菌活性〔5〕。米諾環素具有較高的脂溶性，因此不受食物干擾，吸收率高；同時，又具有較長的半衰期，因此每日可口服1或2次，患者依從性較高〔6～8〕。目前關于雷貝拉唑、米諾環素、阿莫西林、鉍劑(RMAB)方案根除Hp的研究較少。本研究旨在分析RMAB方案分別作為一線和二線方案根除Hp的療效。

1 對象及方法

1.1研究對象 選取2015年1月至2016年12月因消化道癥狀就診確診為Hp感染患者226例。納入患者的一般特征見表1。接受標準三聯治療失敗者49例，序貫治療失敗者38例，聯合方案失敗者9例。

表1 納入患者的基本特征

1.2納入排除標準 納入標準：(1)一線治療組必須有Hp感染證據，且之前未接受過任何根除Hp治療；二線治療組之前確診有Hp感染，接受過一線根除治療但失敗。Hp感染確診須符合以下一項或多項：①13C或14C-尿素呼氣試驗陽性；②快速尿素酶試驗陽性；③改良吉姆薩染色病理陽性。(2)無相關藥物禁忌證者；(3)接受治療前4 w未服用任何質子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、鉍劑和抗生素等。排除標準：(1)既往服用過抗Hp藥物者；(2)有胃部手術史者；(3)患有胃癌或其他惡性腫瘤者；(4)肝腎功能障礙者；(5)妊娠期、哺乳婦女；(6)精神障礙者。

1.3治療方案 RMAB方案：雷貝拉唑10 mg，米諾環素100 mg，阿莫西林1 g，枸櫞酸鉍鉀220 mg，2次/d，連續服用14 d。其中雷貝拉唑于早餐前和晚餐前30 min口服，米諾環素、阿莫西林及枸櫞酸鉍鉀于早餐后和晚餐后30 min一起口服。

1.4指標觀察 所有患者服藥4 w后行14C-尿素呼氣試驗，陽性為治療無效，陰性為治療有效。同時觀察消化道癥狀的改變，計算不良反應的發生率。

1.5統計學處理 采用SPSS17.0進行t檢驗、χ2檢驗。按意向性治療(ITT)分析時將納入的所有研究對象作為全部患者，失訪患者也歸入研究總體但計為根治失敗；按符合方案(PP)分析僅納入完成了本研究的全部檢查及治療且按時隨訪的患者，失訪和退出的患者未計入。

2 結 果

2.1根除率分析 ITT分析結果顯示，一線治療組根除率為83.85%(109/130)，二線治療組根除率為86.46%(83/96)；PP分析結果顯示，一線治療組根除率為95.78%(109/115)，二線治療組根除率為96.51%(83/86)。二線治療組根除率高于一線治療組，但無統計學差異(P>0.05)。

2.2不良反應分析 二線治療組總不良反應發生率略高于一線治療組，但無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 不良反應發生率的比較〔n(%)〕

3 討 論

Hp被認為是胃部疾病(包括慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌)的主要致病原因，因此根除Hp是預防和治療胃病的關鍵。然而，包括PPI、克拉霉素和阿莫西林的傳統三聯一線療法的Hp根除率在逐漸下降〔2〕，究其原因可能與Hp對克拉霉素產生耐藥相關〔5〕。目前歐洲指南僅將三聯療法作為克拉霉素耐藥率低于20%時的Hp一線根除法推薦〔9〕。

根據Graham等〔10〕推薦，Hp根除率在81%～84%為效果欠佳，等級為D級；根除率在85%～89%為治療效果可接受，等級為C級，因此本研究RMAB方案作為一線治療方案時效果欠佳，而作為二線治療方案時效果則可接受。Murakami等〔11〕將雷貝拉唑、米諾環素、阿莫西林方案作為一線方案Hp根除率僅為38.5%(ITT分析)和40.5%(PP分析)，而作為二線方案時根除率為85.1%(ITT分析)。Ierardi等〔12〕報道雷貝拉唑、利福噴丁、米諾環素、鉍劑方案Hp根除率為77.7%(ITT分析)和84.0%(PP分析)，而雷貝拉唑、替硝唑、米諾環素、鉍劑方案Hp根除率僅為51.9%(ITT分析和PP分析)。四環素是一種時間依賴性抗生素(半衰期為8～10 h)，具有較長的抗生素后效應。盡管四環素在體內較高的血藥濃度不增強殺菌作用，但可以長時間抑制細菌生長〔13〕。從藥代動力學考慮，2次/d給藥方案是合理的，而且也可以提高患者依從性。其他研究結果也提示含有四環素類的方案依從率高達92.0%〔14〕。

本研究具有一定的局限性：(1)對于Hp亞型的根除率沒分別報道；(2)采用13C、14C-尿素呼氣試驗檢測Hp是否感染及判斷根除后的療效，而該檢測手段存在假陽性或假陰性的可能，因此在計算根除率時可能存在一定偏倚。RMAB方案作為二線方案根除率略高，但相關機制還需進一步探討。