兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療中應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤的不良反應(yīng)研究

梁宇，王西閣，趙雪蓮，李四保，周玉潔，宋麗麗

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院小兒血液科，河南 鄭州 450000）

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia）是一種B淋巴細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病，目前病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)認(rèn)為，該病與遺傳及家族因素、環(huán)境因素（電離輻射、核輻射、化學(xué)物質(zhì)輻射）、染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常等有關(guān)[1]。我國(guó)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病率占兒童總白血病的65%以上，高峰發(fā)病年齡為1～10歲，嚴(yán)重威脅患兒的生活質(zhì)量和生命健康，引發(fā)越來(lái)越多的社會(huì)關(guān)注[2]。目前臨床主要采用聯(lián)合藥物化療進(jìn)行治療，治療策略為：誘導(dǎo)緩解治療、鞏固強(qiáng)化治療、維持治療和庇護(hù)所（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸）治療[3]。化療主要包括采用化療藥物將白血病細(xì)胞數(shù)目降到最低，同時(shí)鞘內(nèi)注射化療藥物保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。甲氨蝶呤（MTX）是臨床上治療各種類型白血病的常用藥物，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）對(duì)白血病，尤其針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病有較好的治療效果，但存在明顯的劑量依賴性，會(huì)引發(fā)不同程度的不良反應(yīng)。本研究探討采用大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的情況和程度，從循證醫(yī)學(xué)的角度尋找甲氨蝶呤的最佳治療量，從而為臨床用藥提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年02月-2018年02月我院收治的90例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各45例，對(duì)照組男25例，女20例，年齡1.8～12.5歲，平均年齡（5.31±1.06）歲，平均病程（2.95±1.52）月；觀察組男23例，女22例，年齡1.5～11.7歲，平均年齡（4.95±1.47）歲，平均病程（3.07±1.36）月；兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨髓涂片中原始/幼稚細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例≥20%（WHO急性白血病最新分類標(biāo)準(zhǔn)）[5]；年齡≤14歲；患者及家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿接受此項(xiàng)研究者；存在嚴(yán)重的傳染病者；有嚴(yán)重的肝腎等重要器官衰竭者[6]。

1.3 方法

首先，兩組均進(jìn)行常規(guī)誘導(dǎo)治療，在各項(xiàng)指標(biāo)均良好的狀態(tài)下，開(kāi)始甲氨碟呤治療。具體做法為：對(duì)照組給予小劑量甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020644）治療，44 h MTX濃度≤10 mmol/L；觀察組給予大劑量MTX治療，44 h MTX濃度＞10 mmol/L。治療前，需堿化、水化至少3 h，囑咐患者多喝水[尿量＞250 mL/（m2·h），pH=7～8]，隨后將1/10總量的MTX在0.5 h內(nèi)滴注完，同時(shí)進(jìn)行堿化、水化尿液。剩余MTX則需在23.5 h內(nèi)滴注完，同時(shí)進(jìn)行堿化、水化尿液。患者自使用MTX起滿36 h后，進(jìn)行甲酰四氫葉酸（CF）解救，6 h/次，tid，每次15 mg/m2，劑量的使用需要根據(jù)患者的血漿MTX 濃度而定[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：癥狀、體征消失，生命體征平穩(wěn)；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征得到改善，患者能耐受治療；無(wú)效：治療方案無(wú)效或需調(diào)整方案。

總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

②不良反應(yīng)。采用通用不良反應(yīng)程度量表統(tǒng)計(jì)并記錄兩組治療后感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制、皮膚黏膜損害、神-經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常，每項(xiàng)總分25分，分值越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為95.56%，顯著高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組出現(xiàn)感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制情況比較

兩組治療后感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組出現(xiàn)皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常情況比較

觀察組治療后皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制情況比較

表3 兩組出現(xiàn)皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常情況比較

3 討論

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病[7]。由于家族遺傳(基因）和環(huán)境因素（輻射）的影響，導(dǎo)致骨髓內(nèi)的原始細(xì)胞異常增生，并在骨髓中聚集，抑制骨髓正常的造血功能，還可侵及骨髓外的組織，如腦膜、淋巴結(jié)、肝腎等重要器官[8]。臨床表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱及全身各部位的出血、器官組織浸潤(rùn)、肝脾腫大等，嚴(yán)重者可損害顱神經(jīng)，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視物模糊、精神失常、癲癇等癥狀[9]。臨床治療常采用聯(lián)合藥物化療。

MTX為一種葉酸還原酶抑制劑，可抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，抑制DNA的生物合成，是治療白血病的常用化療藥物[10]。高濃度的MTX能在細(xì)胞內(nèi)形成高濃度的聚谷氨酸鹽甲氨蝶呤，可以穿透血腦屏障和血睪屏障，從而有效地殺傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)及睪丸白血病細(xì)胞，全面提高臨床治療效果[11]。本研究中，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明給予大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病能獲得良好的療效，利于康復(fù)。但隨著用藥劑量的增加，大劑量甲氨蝶呤穿過(guò)血腦屏障后濃度過(guò)高，損傷神經(jīng)系統(tǒng)；同時(shí)由于皮膚和消化道黏膜對(duì)MTX敏感性高，大劑量MTX易致皮膚、口腔及胃腸道的黏膜炎癥[12]。肝臟和骨髓是MTX代謝和分解的主要場(chǎng)所，大劑量使用時(shí)會(huì)顯著增加肝功能損害、白細(xì)胞和血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生概率[13]。本研究中，兩組均出現(xiàn)感染、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組皮膚黏膜損害、神經(jīng)損害、心肌酶譜異常、心電圖異常評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病不會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)，但是會(huì)引起皮膚黏膜、神經(jīng)、心臟損傷。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效更顯著，但對(duì)皮膚黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)及心臟的損害顯著，故應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)個(gè)體差異和具體病情合理用藥，制定最佳治療方案。