頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉致凝血功能異常的因素分析

李艷艷，時(shí)磊，王延虹，趙楊，趙峻

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院， 河南 鄭州 450052）

頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉是第三代頭孢菌素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑。目前國內(nèi)廣泛用于治療多重耐藥菌感染或嚴(yán)重感染。然而隨著頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的應(yīng)用，不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸升高[1-3]，其中致凝血功能異常的不良反應(yīng)越來越受關(guān)注[4-6]。本研究通過收集使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉患者的臨床資料，分析頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉對(duì)凝血系統(tǒng)的影響及相關(guān)影響因素，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料采集收集我院2016年6月—2017年6月使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的病例。資料采集包括：年齡、性別、感染相關(guān)診斷、凝血系統(tǒng)指標(biāo)、血肌酐值、患者的APACHEⅡ評(píng)分、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量和療程，凝血功能異常患者干預(yù)情況以及干預(yù)結(jié)果。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：用藥前凝血系統(tǒng)指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有對(duì)凝血功能有影響的疾病者，如消化道出血、多器官功能衰竭、肝臟疾病、外科大手術(shù)及進(jìn)行連續(xù)血液凈化治療的腎病等；同時(shí)使用華法林、低分子肝素等抗凝治療者。

1.3 凝血功能異常的判斷凝血功能指標(biāo)正常范圍為：凝血酶原時(shí)間（PT）：8.8～13.8 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）：28～42 s。凝血功能異常是指同時(shí)具備以下兩點(diǎn)或一點(diǎn)：①PT較正常延長3 s以上；②APTT較正常上限延長10 s以上[7]。

1.4 藥品資料我院注射用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉規(guī)格為1.5 g/支（頭孢哌酮與舒巴坦比例2∶1）。

1.5 研究方法比較用藥前后PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、APTT及血小板計(jì)數(shù)（PLT）變化情況；根據(jù)患者用藥后凝血功能不同分為凝血功能正常組和凝血功能異常組，分析性別、年齡、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量、療程、用藥期間血肌酐值及急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ評(píng)分）與凝血功能之間的相關(guān)性[8]。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

篩選出符合要求的病例共計(jì)126例，其中男91例，女35例，平均年齡（68.3±18.8）歲，頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量3～9 g，療程5～21天。用藥后20例患者出現(xiàn)凝血功能異常，2例出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低。126例患者感染灶中，主要為肺部感染109例，其次為急性膽囊炎5例、腹腔感染3例、急性胰腺炎3例、尿路感染3例、手術(shù)切口感染2例，皮膚感染1例。根據(jù)凝血功能正常與否分為正常組106例，異常組20例。

2.2 用藥前后凝血功能指標(biāo)變化情況

用藥后PT、INR及APTT較用藥前均明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PLT在用藥前后變化不明顯。見表1。

表1 用藥前后凝血功能指標(biāo)變化情況

2.3 用藥后凝血功能異常干預(yù)情況

20例出現(xiàn)凝血功能異常的患者中，12例停用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉7日左右，復(fù)查凝血指標(biāo)恢復(fù)正常；8例停藥并給予肌肉注射維生素K1注射液10 mg后，第3日復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常。

2.4 影響凝血功能的危險(xiǎn)因素分析

用藥后正常組與異常組年齡、性別、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉日劑量、療程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；正常組APACHEⅡ評(píng)分低于異常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響凝血功能的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

關(guān)于頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉對(duì)凝血功能的影響的研究在上世紀(jì)80～90年代較多[9-10]，近年來隨著頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的廣泛使用，對(duì)此藥不良反應(yīng)的關(guān)注也逐漸增多。本研究在排除疾病及其他抗凝藥物干擾的情況下，考察頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉對(duì)凝血功能的影響，以期為頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉的安全使用提供參考，為此藥引起凝血功能異常的影響因素和作用機(jī)制的進(jìn)一步研究提供數(shù)據(jù)支持。

本研究結(jié)果顯示，使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉后患者PT、APTT均明顯延長，PLT無明顯變化。其中20例出現(xiàn)凝血功能異常，發(fā)生率為15.8 %，停用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉或給予維生素K1治療后，凝血功能可恢復(fù)。提示頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉可能影響凝血因子，特別是維生素K相關(guān)的凝血因子的活性。目前頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉致凝血功能異常的機(jī)制仍不明確，比較認(rèn)可的假設(shè)機(jī)制有：頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈（NMTT），與維生素K競爭性結(jié)合γ谷氨酰羧肽酶，導(dǎo)致維生素K合成障礙[11]；另外頭孢哌酮使腸道正常菌群受到抑制，導(dǎo)致維生素K合成減少[12]。關(guān)于患者在使用頭孢哌鈉-酮舒巴坦鈉過程中是否預(yù)防性給予維生素K1，目前存在不同的觀點(diǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉過程中注意監(jiān)測(cè)凝血功能，必要時(shí)停藥或給予維生素K1可使凝血功能恢復(fù)，未對(duì)患者造成嚴(yán)重危害。

研究顯示頭孢哌酮鈉-酮舒巴鈉引起凝血功能異常與個(gè)體差異有關(guān)，肝腎功能衰竭、高齡、營養(yǎng)不良、使用劑量與療程可能是危險(xiǎn)因素，但目前無直接證據(jù)[13]。本研究為了避免疾病對(duì)凝血功能的干擾，排除了伴有消化道出血、多器官功能衰竭、肝臟疾病、外科大手術(shù)及進(jìn)行連續(xù)血液凈化治療的腎病患者等，同時(shí)根據(jù)患者腎功能調(diào)整了劑量。在此條件下發(fā)現(xiàn)患者年齡、性別、腎功能、頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉使用劑量、療程與凝血功能異常無相關(guān)性；而APACHEⅡ評(píng)分對(duì)凝血功能有影響。提示除了個(gè)體差異外，危重患者在使用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉過程中出現(xiàn)凝血功能異常的概率相對(duì)較大。

綜上所述，頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉可對(duì)部分患者特別是危重患者的凝血功能造成影響，停藥或給予維生素K1可使凝血功能恢復(fù)。