多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶三藥聯(lián)合在轉(zhuǎn)移鼻咽癌二線治療中的臨床分析

黃 琳 楊力寶 黃松華

（三明市第二醫(yī)院（福建中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院），福建 三明 366000）

鼻咽癌是我國東南部常見頭頸部腫瘤，目前隨著治療手段的更新，局部控制率可以達到95%以上[1-4]，遠處轉(zhuǎn)移是目前治療失敗的主要原因，目前遠處轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌預(yù)后仍差[5]，并且經(jīng)過前期誘導(dǎo)化療及同步放化療后患者身體素質(zhì)明顯下降，如何選擇化療方案在放化療后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中有著關(guān)鍵性的作用。本文結(jié)合我科室13例遠處轉(zhuǎn)移患者的二線化療經(jīng)過進行臨床經(jīng)驗總結(jié)。

1 臨床資料

筆者收集2016年1月至2017年12月在我科行DPF方案化療的晚期轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者13例，年齡40～68歲，中位年齡51歲。男性9例，女性4例。ECOG 0～1，肝、腎功能正常，心電圖未見異常。血象各項指標(biāo)均在正常范圍。預(yù)計生存期＞3個月。患者原發(fā)灶均經(jīng)鼻咽病理組織學(xué)證實，為未分化和低分化鱗狀細胞癌，并經(jīng)全身系統(tǒng)檢查排除遠處轉(zhuǎn)移，予誘導(dǎo)+根治性同步放化療，前期誘導(dǎo)化療方案均以含鉑化療方案化療2周，同步單藥順鉑100 mg/m2兩個周期，放療劑量為66 Gy/33 F～72 Gy/36 F，放療局部控制良好。發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶時間3個月～2年，遠處轉(zhuǎn)移見骨、肺、肝，總共發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶至少有1個可測量病灶，見表1。

1.2 治療方法：化療方案以減量DPF方案化療，每21 d為1個周期，共4個周期。DPF方案為：“多西他賽 50 mg/m2d1+順鉑50 mg/m2d1-5+5-FU 500 mg/（m2?d） d1-5，每3周重復(fù)”。DPF化療4個周期后，予口服“替吉奧40～60 mg bid d1-28，q42d”維持化療，每3個月評價近期治療效果及不良反應(yīng)。

表1 13例患者轉(zhuǎn)移灶資料情況

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)：客觀療效評價按RECTST1.1標(biāo)準(zhǔn)，分CR、PR、SD、PD。CR及PR視為有效。不良反應(yīng)評價按CTCv4.0標(biāo)準(zhǔn)分為I～Ⅳ級，化療2周期后評價療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，生存率從治療開始時計算，用Kaplan-Meier法計算生存率，用log-rank檢驗各組生存率。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效：全組患者按照RECTST1.1標(biāo)準(zhǔn)，CR3例 ，PR6例 ，NC2例，PD2例。CR+PR為69%（9/13），隨訪率100%，中位隨訪期間15個月，其中2例死亡。6例二線化療前EB-DNA拷貝數(shù)大于正常值，經(jīng)一周期化療后出現(xiàn)明顯下降，耐受4周期化療結(jié)束后恢復(fù)正常；3例患者化療前CEA值正常，化療過程中逐漸升高，4周期化療結(jié)束后復(fù)查恢復(fù)正常。

2.2 不良反應(yīng)：13例患者在化療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)見表2，經(jīng)對癥處理后未出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。

表2 13例患者不良反應(yīng)情況

2.3 單因素分析：化療周期（χ2=4.784，P=0.029）、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)多少（χ2=14.6，P=0.006）是和生存率明顯相關(guān)，而轉(zhuǎn)移病灶數(shù)（χ2=1.875，P=0.599）與生存率無明顯相關(guān)。

3 討 論

目前鼻咽癌在隨著放療手段的提高，5年生存率明顯出現(xiàn)提高，目前5年生存率可以到80%左右[6-7]，但是鼻咽癌一旦出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率就明顯下降[8]。化療、靶向治療、免疫治療是目前遠處轉(zhuǎn)移的主要治療手段，但是由于經(jīng)濟原因及有效率低，從而化療仍然是鼻咽癌的二線治療的主要方案。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的鼻咽癌患者多經(jīng)過多重治療，身體情況一般耐受力較治療前出現(xiàn)明顯下降，如何選擇有效的化療方案同時減輕化療不良反應(yīng)是目前擺在頭頸部腫瘤專家面前的一道難題。

目前鼻咽癌全身化療方案多以PF（順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶）以及GP（澤菲聯(lián)合順鉑）兩藥聯(lián)合化療，但是在多個研究中兩藥聯(lián)合并未給鼻咽癌患者帶來明顯生存獲益[9]，我科根據(jù)廣州中山腫瘤醫(yī)院[10]在局部晚期鼻咽癌患者中將國外推薦的頭頸部腫瘤化療方案DPF的劑量降低一個級別劑量適合我國國人體質(zhì)。廣州中山腫瘤醫(yī)院馬駿教授團隊的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)DPF在局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療中對患者的無遠處轉(zhuǎn)移率及生存率都有明顯提高[11]。但是其研究都是初診患者，本研究中13例鼻咽癌根治性放化療后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者，考慮患者經(jīng)過多層治療，身體體質(zhì)較放化療前明顯下降，并且晚期腫瘤治療中帶瘤生存是主要主要治療目的，結(jié)合化療后需口服替吉奧維持化療，將化療劑量再次降低一個級別，以防止出現(xiàn)急性嚴(yán)重化療反應(yīng)。本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，全部患者對該減量化療方案耐受性良好，并且化療效果尚佳，客觀緩解率為69%，毒性反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。本研究中近期死亡2例，皆為多發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷重，無法耐受4周期全身化療，這與統(tǒng)計分析中化療周期數(shù)與轉(zhuǎn)移臟器數(shù)與生存率明顯相關(guān)相符。

在13例遠處鼻咽癌遠處轉(zhuǎn)移患者與減量DPF方案化療觀察中出現(xiàn)1例白細胞骨髓IV度抑制，2例白細胞III度抑制，2例血小板III度抑制，3例出現(xiàn)重度胃腸道反應(yīng)，均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，無化療相關(guān)性死亡。

本研究發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶前EBV-DNA明顯升高，化療后EBV-DNA出現(xiàn)了明顯下降，與臺灣林進清教授研究發(fā)現(xiàn)血液中EBVDNA的拷貝數(shù)予腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移明顯正相關(guān)相符[12]；相反，患者化療前CEA在正常范圍內(nèi)，隨著化療周期的增加，CEA也出現(xiàn)增加，隨著化療結(jié)束后恢復(fù)正常，最初筆者考慮為患者出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，多次復(fù)查胸部CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，結(jié)合化療后CEA降至正常，考慮為化療中遠處轉(zhuǎn)移病灶癌細胞出現(xiàn)化療后壞死崩解，從而將癌細胞內(nèi)大量的CEA釋放入血，形成了CEA升高，當(dāng)腫瘤細胞負(fù)荷減輕后出現(xiàn)下降。

綜上所述，減量DPF方案在鼻咽癌遠處轉(zhuǎn)移二線治療中有很好的療效，并且減量后化療不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。本研究中病例數(shù)少，為回顧性分析，隨訪時間短，DPF化療方案在晚期遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中的推廣應(yīng)用，有待進一步的多中心前瞻性研究予以確認(rèn)。