中藥穴位熱熨防治大腸癌術后化療相關性惡心嘔吐的臨床研究

蔣著椿 廖文倫 吳 可 趙浩翔 盧樹乾 羅春艷

（1 賀州市中醫醫院外一科，廣西 賀州 542800；2 桂林市中西醫結合醫院肛腸科科，廣西 桂林 541000）

輔助化療是大腸癌術后重要治療手段，能有效降低術后復發及轉移率，提高五年生存率。化療相關性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）不但會給患者帶來身心上的痛苦，還影響規范化治療的順利進行。單純西醫治療效果欠佳，中醫藥可發揮整體調控和多因素調節的優勢，通過多種手段單用或聯合應用來防止CINV，具有簡便、低廉、有效、不良反應少的特點[1]。該研究采用隨機對照法觀察中藥吳茱萸加小茴香穴位熱熨防治大腸癌術后CINV，療效顯著，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準：經病理組織學證實需接受聯合化療的大腸癌（結腸癌及直腸癌）術后患者，參照NCCN腫瘤學臨床實踐指南[2]及結腸癌規范化診療指南（試行）制定[3]。①高危Ⅱ期結直腸癌術后患者，定義為預后較差者，包括：T4（ⅡB、ⅡC 期）、組織學分化差（3/4 級不包括MSI-H者）、脈管浸潤、神經浸潤、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結不足12 枚。②Ⅲ期結直腸癌術后患者不愿接受或不耐受放射治療者。③經手術切除的晚期或轉移性結直腸癌不愿接受或不耐受放射治療者。④KPS≥70分，無化療禁忌證。

表1 3組患者治療效果比較

表2 3組患者其他不良反應比較

1.2 排除標準：①合并消化道梗阻或其他原因所致惡心、嘔吐者；②合并嚴重器官和功能障礙者；③上腹部及臍周皮膚破損或相關皮膚病不能耐受熱熨者；④不能配合有關檢查和治療者；⑤有化療禁忌者。

1.3 一般資料：選取賀州市中醫醫院及桂林市中西醫結合醫院2016年1月至2018年7月期間符合以上納入標準及排除標準的30例大腸癌術后化療患者，采用分層隨機法，各組根據入院順序依次編號，查隨機數字表隨機分為3組，入組男20例，女10例，年齡38～69歲，平均（53.18±6.35）歲。每組10例（觀察第1、3、6次化療，各30例次），各組資料即性別、年齡、腫瘤分期差異無統計學意義。

1.4 中止、剔除標準：①不能堅持治療者；②未按治療方案執行者；③出現嚴重不良事件或不良反應的受試者；④治療過程中出現嚴重的其他并發疾病或病情惡化者。根據中止、剔除標準對部分收納的病例予以中止和剔除，并認真記錄中止和剔除的原因及與臨床研究的關系。

1.5 治療方法：三組患者均三組病例均采用FORFOX4化療方案，各組患者化療前30 min 均常規使用昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液10 mL靜脈推注，除預定藥物外不采用任何止嘔、鎮靜或精神類藥物及外治法治療。治療組（A組）將吳茱萸與小茴香各250 g混合后加熱后先在臍周四穴順時針循行熱熨，待患者適應后將藥袋攤敷于神闕、中脘穴及臍周四穴，熱熨30 min，分別于化療前后使用、每日2次。第一對照組（B組）：化療前以地塞米松10 mg+0.9%氯化鈉注射液20 mL靜推；第二對照組（C組）給予地塞米松針劑單側交替足三里穴位注射，分別在化療前及化療后使用，每日2次。

1.6 觀察指標：觀察比較各組患者的惡心嘔吐的控制效果（總有效率和完全控制率）、不良反應及化療前后主要輔助檢查指標變化。其中血常規主要觀察白細胞、血紅蛋白、血小板，肝功能主要觀察指標為膽紅素、轉氨酶，腎功能主要觀察指標為尿素氮、肌酐，電解質主要觀察指標為鉀、鈉、鈣、氯、磷、鎂，腫瘤標志物觀察指標為癌胚抗原（CEA）。

1.7 療效標準：①療效評定標準參照《臨床腫瘤內科手冊》[4]擬定。完全控制：化療以后出現0級反應；有效：化療以后出現Ⅰ級反應；無效：化療以后出現Ⅱ級以上反應。總有效以完全控制+有效計。②分級標準按NCI-CTCAEV3.0[5]。惡心、嘔吐分級：0級：無惡心、嘔吐；Ⅰ級：輕微惡心、嘔吐，1次/天，不影響進食；Ⅱ級：惡心較重且頻繁，影響進食或明顯嘔吐，2～5次/天；Ⅲ級：持續嚴重惡心，不能進食或重度嘔吐，＞5次/天；Ⅳ級：難以控制的惡習、嘔吐，危及生命。

1.8 統計學處理：采用SPSS20.0進行處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

本組30例患者全部順利完試驗（共90例次）。

2.1 各組患者化療后惡心嘔吐發生率及癥狀分級比較：見表1。 結果示化療第1天及2～3天，A組總有效率和完全控制率均高于B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與C組比較，A總有效率較高，但化療第1天差異無統計學意義（P＞0.05），化療后2～3 d兩組總有效率差異有統計學意義（P＜0.05）。A組化療第1天及2～3天A組完全控制率均高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明治療組對大腸癌術后急性及遲發性CINV完全控制率優于兩個對照組，治療組對急性CINV總有效率與C組相當、優于B組，對遲發性CINV的總有效率優于兩對照組。

2.2 各組患者不良反應比較：見表2。 結果示A組整體不良反應發生率較對照組低，在納差、頭暈、乏力、失眠、便秘等方面優于B組（P＜0.05），在失眠、疼痛不適方面優于C組（P＜0.05）。

2.3 三組主要檢查指標比較：見表3。化療前A組各項指標異常比率與B組及C組比較無顯著差異（*P＞0.05），化療后三組出現血常規及電解質異常的比率均較本組第一次化療前升高（▲P＜0.05），但A組出現異常的比率明顯低于B組及C組（**P＞0.05），主要是以白細胞降低、鉀及鈉異常為主；三組化療前腫瘤標志物均以CEA增高為主，部分伴有CA199及CA50輕微升高，化療后腫瘤標志物大部分降至正常，治療組與對照組化療前后腫瘤標志物異常比率無明顯差異。

表3 主要檢查指標比較

3 討 論

近年來，隨著腫瘤規劃化治療的普及，化療在各級醫院廣泛運用，一方面給腫瘤患者帶來了生存的希望，另一方面，化療的不良反應也嚴重影響患者的生存質量及治療依從性。

CINV是最常的化療不良反應，其發生機制復雜，除有近十種神經遞質及其相應受體均參與外，還有少部分藥物通過感覺、神經因素刺激大腦皮質通路誘發嘔吐[6]。盡管止嘔藥物進行了不斷更新換代，但價格昂貴，且CINV仍未得到徹底解決。因此，中醫藥尤其是中醫外治法因其安全、有效特點，越來越受到臨床重視。

中醫古文獻對嘔吐病證的研究有著悠久歷史，《黃帝內經》不但確立了本病“嘔吐”、“嘔逆”等病名，還特別指出藥食不當也可引發嘔吐，后世對嘔吐病證從病名、病因病機、診治等多方面進行了補充及完善。

化療藥物所導致的惡心嘔吐歸因于“藥毒”及“藥邪”，因化療期間患者脾胃虛弱，不易中藥口服，宜選擇外治減輕CINV[7]。近年的文獻報道中，以穴位敷貼、穴位注射、針刺治療、灸法治療、耳穴療法等為主[8]，其中足三里穴位注射防治CINV療效臨床運用較廣泛、療效較確切。治療組所采用的中藥穴位熱熨療法綜合療效優于兩個對照組，考慮主要歸因于該療法將溫熱作用、中藥作用與腧穴的特殊作用相結合的綜合效應，同時還可能與該療法無針刺疼痛等不適，避免了患者主觀上的恐懼及不良心理刺激有關。

中藥吳茱萸具有理氣和中、止嘔止痛作用，對使用吳茱萸文獻的總結分析表明，醫案中用于惡心嘔吐及眩暈的比率分別占51.74%及19.26%[9]。吳茱萸之升降并用貫穿腫瘤臨證應用始終，能降胃逆而止嘔吐[10]。小茴香具有理氣和中止嘔功效，現代藥理研究證明小茴香具有調節胃腸功能、保肝、利尿、促滲透、抗腫瘤及減輕癌藥不良反應的功效[11]。因二藥均含有揮發油成分，能穿透皮膚腠理而被吸收，符合“膏中之藥必得氣味具厚者方能得力”的外用藥原則，二藥運用于大腸癌術后CINV有充分的中醫藥理論基礎及現代藥理研究支持[12]。

取穴中臍周四穴能調節胃腸功能，中脘穴有健脾胃、助消化、補中氣、安神及調節胃腸功能作用[13]，神闕穴為一身氣機的樞紐，具有調節正經氣血的作用。臍部表皮角質層最薄，屏障功能較差，皮膚筋膜和腹膜直接相連，滲透性強，藥物分子較易透過臍部皮膚的角質層，進人細胞間質，迅速彌漫入血而通達全身，被吸收進人血液循環而產生療效[14]。

綜上所述，中藥吳茱萸加小茴香穴位熱熨防治大腸癌術后CINV療效顯著、經濟價廉，臨床使用依從性好、不良反應小，但其協同抗腫瘤作用尚不明確。中醫外治法在防治CINV中具有較好的前景，但該研究樣本量少，且CINV是多因素綜合作用的結果，結論仍需大樣本及分層隨機對照研究加以判定，作用機制也有待進一步研究明確。