繼發性骨質疏松發病機制

雷嫚嫚 李卓 郭蔚瑩

吉林大學第一醫院內分泌代謝科，吉林 長春 130021

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，骨質脆性增加和骨折風險增高的全身性骨代謝性疾病。骨質疏松可分為原發性和繼發性兩類。繼發性骨質疏松常見于男性和絕經前女性，通常是由于某些疾病、藥物或其他原因引起的骨量減少，易發生脆性骨折。國外研究表明，在罹患骨質疏松的人群中，高達50%～80%的男性和30%絕經后女性為繼發性骨質疏松[1]。目前診斷繼發性骨質疏松需有賴于詳細的病史、完整的體格檢查和輔助檢查，特別是相關疾病史、特殊藥物使用史。不同于原發性骨質疏松，繼發性骨質疏松首先要針對其病因進行治療，如果僅采用常規的抗骨質疏松治療方案，其臨床療效可能并不理想。因此早期識別和合理治療繼發性骨質疏松，對于廣大醫療工作者而言有重要的臨床意義。特此，本文將對幾種常見的繼發性骨質疏松進行一一綜述。

1 糖皮質激素引起的骨質疏松

糖皮質激素(glucocorticoid，GC)在臨床工作中運用廣泛。Yu等[2]研究結果顯示，在18歲以上成年人群中使用GC的患者大約為4.25%，而55歲及以上的婦女人群中使用GC的患者達到9.1%。眾所周知，糖皮質激素的內源性分泌過量或全身用藥是骨質流失的重要原因，并且是在臨床實踐中觀察到的引起繼發性骨質疏松最常見的醫源性原因。據統計，長期接受糖皮質激素治療的患者有多達30%～50%的罹患骨質疏松癥[3]。糖皮質激素引起的骨質疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是在使用GC時出現的常見不良反應。其特點是在使用糖皮質激素過程中骨量減少、骨微結構破壞、骨強度下降、進而骨脆性增強、骨折風險增高。GIOP患者的骨折風險與GC的日劑量和使用時間密切相關。

表1 常見的引起繼發性骨質疏松的原因Table 1 Most common causes of secondary osteoporosis

GIOP主要影響松質骨上成骨細胞的數量，因此腰椎、肋骨、長骨末端是GIOP導致骨量丟失最快、發生骨折風險最高的地方[4]。使用糖皮質激素患者的骨活檢顯示骨基質沉積率減慢、松質骨容積縮小、骨吸收增加、骨形成降低。其作用機制可能如下：①糖皮質激素影響骨形成和骨吸收：糖皮質激素抑制骨細胞的增殖、與基質結合及I型膠原和非膠原蛋白的合成。同時糖皮質激素可引起成骨細胞前體生成減少和成熟成骨細胞凋亡增加，組織形態計量學研究已證實GIOP患者中松質骨骨壁變薄與松質骨上成骨細胞數量減少密切相關[4]。盡管糖皮質激素阻礙破骨細胞產生，但是可以通過延長破骨細胞的生存期限來維持破骨細胞的生理功能。研究表明，糖皮質激素促進核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor-kappaB，RANKL)的生成，其與破骨細胞前身細胞對應受體核因子-κB受體活化因子(ligand of receptor-activator of nuclear factor-kappaB，RANK)結合，激活轉錄因子核因子-κB，提高破骨細胞活性，延長破骨細胞生存期，并降低骨保護素(osteoprotegerin，OPG)水平。OPG是RANKL的天然誘捕性受體，通過與RANKL結合，阻斷后者的信號傳導，從而降低破骨細胞數量和抑制破骨細胞功能[4]。OPG、RANK、RANKL分子及相關的信號傳導通路組成的OPG/RANKL/RANK系統，是破骨細胞分化過程中的調節機制，是成骨細胞與破骨細胞相互作用的重要途徑。②糖皮質激素影響小腸對鈣、磷的吸收，降低腎臟對鈣的重吸收；增加尿鈣的排泄，抑制1,25(OH)2D3的活性，繼而引發繼發性甲狀旁腺功能亢進，而持續增高的甲狀旁腺素可以促進骨鈣動員，加快骨吸收，引起骨量丟失。③糖皮質激素還可以抑制胰島素樣生長因子從而引起肌肉萎縮，以及通過刺激肌肉產生肌肉生長抑制素(促進肌肉中肌原纖維蛋白水解)引發肌肉萎縮，從而導致肌力下降，增加跌倒風險，最終導致骨折風險升高[5]。④體內過高的糖皮質激素影響垂體-性腺軸，抑制黃體生成素和雄激素的合成，引起骨質疏松[6]。因此GIOP患者治療過程中需保證充足的維生素D和鈣劑的攝入，雙膦酸鹽可升高患者的骨密度和降低骨折的發生率。

2 甲狀旁腺功能亢進癥

甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)由甲狀旁腺主細胞合成分泌，是調節鈣磷代謝及骨轉換的重要肽類激素，其直接作用于腎臟和骨骼，促進骨鈣動員和腎臟對鈣的重吸收，還可通過促進腎1α-羥化酶使25(OH)D3轉化為1,25(OH)2D3，間接促進腸鈣的吸收。小劑量或間歇性升高的甲狀旁腺素可促進骨形成[7]，而持續高濃度的甲狀旁腺素可促進骨吸收[8]。原發性甲狀旁腺功能亢進癥是由于甲狀旁腺本身病變(腫瘤或增生)引起的甲狀旁腺素(PTH)分泌過多，通過對骨和腎的作用，導致高鈣血癥和低磷血癥。

骨骼是甲狀旁腺功能亢進癥受累的主要靶器官之一，更多甲狀旁腺功能亢進的患者臨床表現僅為骨質疏松。相對于松質骨，原發性甲狀旁腺功能亢進癥首先影響骨質豐富的皮質骨。因此，腰椎部位的骨密度可能不能真實反映全身骨水平，遂建議測評患者的前臂遠端和股骨頸的骨密度[9]。原發性甲狀旁腺功能亢進癥造成骨吸收的機制還未完全明確。組織形態計量學顯示持續升高的PTH可以誘導高骨轉換，并與低骨密度、礦化密度分布和膠原交聯的異常改變密切相關，這都影響骨的強度和質量[10]。與健康對照者相比，原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者具有低OPG/RANKL比，處于高骨吸收狀態[11]。在原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中還發現無翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點家族/β-連環蛋白(wingless-type mice mammary tumour virus integ-ration site family，Wnt/β-catenin)信號通路被抑制，這可能與患者體內高水平的分泌型糖蛋白Dickkopf-1(Dkk-1)有關[12]。Wnt/β-catenin信號通路是骨形成的主要啟動途徑，可促進成骨細胞增殖、成熟和祖細胞分化。經典Wnt信號通路的抑制劑包含Dkk家族，其可通過結合Wnt信號分子和競爭性結合共同受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6抑制Wnt信號轉導入細胞內，從而發揮抑制經典Wnt信號通路的作用。故高水平的Dkk-1與骨吸收和骨量減少密切相關。所有有癥狀的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者都應該手術治療，且在甲狀旁腺切除術后，其骨折風險大大改善[13]。該手術可以緩解高鈣血癥，同時還能改善骨骼和腎臟功能[14]。在未接受手術治療的原發性甲狀旁腺功能亢進癥患者中，前臂遠端和股骨頸的骨密度在起始的8年是穩定的，但隨后這兩個部位的骨密度分別會下降10%和35%[14]。這提示沒有接受甲狀旁腺切除術的患者需要長期監測骨密度的變化。

3 慢性腎臟疾病

腎臟對維持骨礦鹽的穩定和骨的正常功能具有重要作用：①腎臟是PTH作用的靶器官，也是PTH降解和清除的器官；②腎臟中的1α-羥化酶可使25(OH)D3轉化為1,25(OH)2D3；③腎臟參與調節鈣、磷、鎂在體內的代謝平衡；④腎臟是鋁和β2微球蛋白等清除的重要途徑，這些物質在血中濃度升高會影響骨細胞代謝和骨礦鹽的穩定性[15]。終末期慢性腎病患者處于脆性骨折的高風險中。這類患者的骨折風險較普通人群高2～14倍，并且其骨折風險隨腎臟功能惡化而升高[16]。美國腎臟病數據庫報告顯示，與普通人群相比，男性透析患者髖部骨折風險高達7.5倍，女性高達13.6倍[17]。來自于韓國隊列研究顯示，終末期慢性腎病患者中的血清成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)和全段甲狀旁腺素的增加先于血清鈣和磷酸鹽的變化，這個結果和西方人群相似[18]。終末期慢性腎臟疾病引起骨質疏松的機制可能是：①在終末期慢性腎病早期，由于腎功能下降，磷酸鹽潴留，血磷升高，鈣排泄增多，從而代償性促進FGF-23分泌，升高的FGF-23通過下調1α-羥化酶表達，阻礙25(OH)D3向1,25(OH)2D3轉化，從而降低1,25(OH)2D3的水平[19]。Wahl等[20]研究表明，FGF-23被認為是慢性腎臟疾病初始階段中磷代謝紊亂的早期生物標志物，其比磷酸鹽或PTH能更早的反映腎功能變化。FGF-23調節磷和維生素D代謝。在健康個體中，FGF-23由骨細胞分泌，通過刺激磷酸尿排出，降低1,25(OH)2D3和PTH水平，來調節膳食磷負荷或體內1,25(OH)2D3水平。②隨著腎臟功能的進一步衰竭，機體為了糾正低鈣血癥、低1,25(OH)2D3、高磷血癥和其他的因素對機體的影響，引發PTH大量分泌，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進。而高水平的PTH如前所述，通過增加成骨細胞和間質細胞RANKL合成, 使破骨細胞前體細胞分化為破骨細胞，增加骨吸收。③此外，慢性腎病中長期代謝性酸中毒也可引起骨礦物質的變化，如鈉、鉀、碳酸鹽和磷酸鹽的大量流出以緩沖氫離子。④同時在機體酸環境刺激下，成骨細胞會生成前列腺素，以旁分泌的方式，增加RANKL合成。RANKL提高破骨細胞活性，募集新的破骨細胞進一步促進骨吸收和緩沖氫離子負荷，進一步加重骨破壞[21]。

4 風濕類疾病

風濕類疾病是引起繼發性骨質疏松的重要原因，其引起的全身和局部炎癥反應導致骨量丟失已得到證實。炎性因子、生長因子能引起破骨細胞分化，激活 RANK/RANKL通路，引起破骨細胞介導的骨量丟失；在病程中使用糖皮質激素治療也是造成骨質疏松的原因。系統性紅斑狼瘡是一種有多種自身抗體出現以免疫性炎癥為突出表現的自身免疫性疾病。在系統性紅斑狼瘡患者中，骨量減少者約占25%～74%，骨質疏松者約占1.4%～68%，都易發生椎體骨折[22]。其骨縱向顯微結構惡化的特點是皮質骨萎縮和皮質骨孔隙度增加。系統性紅斑狼瘡引起繼發性骨質疏松的主要機制如下：①炎性因子、生長因子能引起破骨細胞分化，激活 RANK/RANKL通路，引起破骨細胞介導的骨量丟失，同時抑制成骨細胞促使的骨形成。系統性紅斑狼瘡患者血清中白細胞介素(interleukin，IL)-1和IL-6等細胞因子結合成骨細胞表面的受體后能誘導并且增加RANKL的表達，RANK與受體RANKL結合后，進而促進破骨細胞前體細胞分化為成熟的破骨細胞，刺激破骨細胞活性，促進骨吸收，導致骨質疏松。同時體內高水平的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)也可通過結合其成骨細胞表面的受體來促進骨吸收，引起骨質疏松[23]。②系統性紅斑狼瘡為自身免疫性疾病，其細胞免疫和體液免疫的紊亂及血清中異常水平的抗體都可能參與骨質疏松的發生。系統性紅斑狼瘡患者中血OPG/RANKL比例較健康對照組降低，并且與抗Sm抗體、補體C3/C4的水平具有相關性，這表明系統性紅斑狼瘡本身參與了骨質疏松的發生[24]。③此外系統性紅斑狼瘡患者維生素D含量降低的現象非常普遍。系統性紅斑狼瘡患者的炎癥本身可能會提高維生素D的分解代謝從而導致患者維生素D缺乏，同時這些患者體內抗維生素抗體也可導致維生素D減少。這也可能是系統性紅斑狼瘡導致骨質疏松的機制之一。而在類風濕性關節炎中，除了在早期活動性未治療的類風濕性關節炎患者中OPG/RANKL比例降低外，還發現Dkk-1和硬化蛋白(骨形成抑制劑)的水平增加[25]。這可能也是類風濕性關節炎繼發骨質疏松的原因。

圖1 相關因子對成骨細胞和破骨細胞作用的機制Fig.1 The mechanism of the effect of the related factors on the osteoblast and osteoclast注：甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH；腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)；腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)；骨保護素(osteoprotegerin,OPG)；白細胞介素-1(interleukin,IL-1)；白細胞介素-1受體(interleukin-1 Receport,IL-1R)；白細胞介素-6(interleukin,IL-6)；核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor-kappaB,RANKL)；核因子-κB受體活化因子(ligand of receptor-activator of nuclear factor-kappaB,RANK)；一：抑制；+：促進。

項目OPGRANKLOPG/RANKL雌激素增加減低增加持續高濃度甲狀旁腺激素減低增加減低糖皮質激素減低增加減低1,25(OH)2D3增加減低增加IL-1、IL-6減低增加減低TNF-α減低增加減低

5 性腺功能減退癥

男性和女性的性腺功能減退都能引起骨密度降低和骨量丟失。兩性原發性性腺功能減退癥(特納綜合征和克氏綜合征)都可引起低骨密度和低骨質量，最終導致骨折風險增加。性腺功能減退癥是導致男性繼發性骨質疏松最重要的原因之一。睪酮在骨質成熟過程中至關重要，骨量在青春期結束時達到峰值，并在成年期間保持穩定。青春期睪酮缺乏是青年男性骨質疏松癥的重要危險因素。在50歲以后，男性血清雌激素、睪酮水平會隨著機體老化而下降，但雌激素下降時才會發生皮質骨丟失[26]。眾所周知雌激素對骨健康作用關鍵，大部分睪酮對骨代謝的作用是其對雌激素的芳香化所介導的[27]。雌激素是生長和成熟期間骨質量的重要增強劑，它們增加骨質量，維持骨密度，延緩骨質流失，并且在青春期的骨膜骨生長中作用突出。雌激素可以促進成骨細胞產生骨保護素；可以降低骨髓單個核細胞分泌IL-1和TNF，抑制破骨細胞生成、活化；可以降低巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)基因表達，減少其分泌。M-CSF是一種促破骨細胞生成因子，可以增加破骨細胞生成的基本轉錄因子，促使破骨細胞分化、發育，延長其生存時間。體外研究表明，雄激素還可通過結合成骨細胞上雄激素受體上調轉化生長因子β和胰島素樣生長因子-2(參與骨形成)，下調前列腺素E2和白細胞介素6(參與骨吸收)從而刺激成骨細胞增殖[28]。此外，睪酮與維生素D途徑之間聯系密切，睪酮間接作用于甲狀旁腺激素-維生素D軸，其缺乏或可降低腎臟1α-羥化酶活性，因此體內1,25(OH)2D3濃度也會降低[29]。高促性腺功能減退癥(特納綜合征和早產兒卵巢功能不全)引起的骨質疏松的發生率高于低促性腺功能減退癥[30]。與低促性腺功能減退癥相比，除了低水平的性激素(特別是雌激素)外，高促性腺機能減退癥中高FSH水平也會增加骨礦物質丟失[31]。

6 甲狀腺功能亢進癥

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)是由多種原因引起的甲狀腺功能亢進和(或)血循環中甲狀腺素水平增高所致的一組常見的內分泌病。甲亢患者的骨形成指標如堿性磷酸酶和骨鈣素以及骨吸收指標如吡叮啉都升高，因此甲亢是高轉換型骨質疏松癥。許多研究表明，未經治療的甲亢患者的骨密度會下降、骨折風險會升高[32]。甲亢患者的骨密度一般會下降12%～20%，當促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)小于0.1mU/L，髖骨和椎骨骨折風險分別增加3倍和4倍[33]。甲狀腺毒癥對骨骼的影響可能是通過三碘甲狀腺原氨酸(T3)與核受體甲狀腺激素受體α(thyroid hormone receptor，TR-α)和甲狀腺素受體β(thyroid hormone receptor，TR-β)相互作用來介導的。T3過度刺激TR-α，即位于骨骼中的主要甲狀腺素受體，加速骨重塑，導致骨質疏松癥[34]。除了過量的甲狀腺素對骨骼的直接分解代謝作用外，最近的證據表明，TSH可能是骨轉換的負調節因子。即使在正常范圍內，較低的TSH水平也會對髖關節的骨密度以及近端髖部幾何形狀產生負面影響，增加患者的骨折風險[35]。盡管T3和T4水平正常，TSH受體的表達降低也會導致骨高轉換狀態和低骨密度，這表明甲亢相關骨量丟失也與TSH信號傳導降低有關[36]。因此在甲狀腺功能減退癥中，使用高度敏感的TSH測量可以更準確地表示甲狀腺素替代治療患者的臨床療效，遂建議將TSH保持在正常范圍的中值以避免骨損傷[37]。

7 糖尿病

據流行病學調查顯示，我國成年人2型糖尿病患病率為9.7%～11.6%，已成為全球糖尿病患者最多的國家[38]。糖尿病患者骨質疏松的發病率大約為40%～66%，而且其發生骨折的危險程度明顯增加，這引起了國內外廣泛的重視。糖尿病相關性骨質疏松發病機制較多且較復雜，而主要的有高血糖毒性、胰島素和胰島素樣生長因子缺乏、鈣、磷代謝紊亂、腸鈣吸收及維生素D合成障礙、腎臟病變、繼發甲狀旁腺功能亢進、微血管病變、遺傳因素及生活方式等。下面從兩方面具體敘述。

鈣、維生素D代謝、胰島素異常：①由于高血糖、滲透性利尿和糖尿病引起的腎小管對鈣、磷重吸收障礙，糖尿病患者尿鈣排泄明顯增加，且小腸對鈣的主動轉運功能也受到一定影響，導致低血鈣、低血磷，從而引起形成骨的基礎物質丟失；②糖尿病患者體內低水平的胰島素和胰島素樣生長因子-1削弱了對腎1-α羥化酶的刺激作用，減少活性維生素D的合成[39]。

成骨細胞功能不足、破骨細胞活動增強和膠原合成障礙；①高血糖可誘導體內活性氧的產生，阻礙成骨細胞的增殖和分化，且葡萄糖的高滲透性促進骨髓脂肪細胞的分化，影響骨細胞分化的微環境。此外高血糖對膠原的非酶促糖基化作用可以降低膠原的力度，增加骨脆性；②高血糖產生的過多糖基化終末產物與其受體結合后可能刺激過多的細胞因子如IL-1、IL-6等形成，降低OPG/RANKL比，進而促進破骨細胞形成、活性增加，同時抑制成骨細胞的分化與礦化作用[40]；③糖尿病患者成骨細胞功能和數量不足與缺乏胰島素、胰島素樣生長因子1有關。胰島素通過結合骨細胞表面的胰島素受體發揮成骨作用，并有促進骨膠原組織合成作用。楊愛格等[41]對國內糖尿病合并骨質疏松常見危險因素進行了一次全面的系統評價，發現低的空腹胰島素水平是骨質疏松的危險因素。胰島素樣生長因子1具有調節骨形成作用。胰島素還和胰島素樣生長因子1、甲狀旁腺激素之間對促進骨形成具有協同作用。故糖尿病患者體內絕對或相對不足的胰島素和胰島素樣生長因子-1使成骨細胞功能降低，骨轉換下降，骨基質分解；④糖尿病患者體內低血鈣和低血磷反應性刺激PTH分泌，間接促進破骨細胞活動加強，從而導致骨質疏松。⑤糖尿病的微血管病變可能會干擾血液流向骨骼骨髓，從而影響微環境和局部骨重塑。

在2型糖尿病中，引起骨量減少的原因還具有其獨特地方。有文獻報道，口服降糖藥物羅格列酮在進入其靶細胞與核受體結合后，可活化過氧化物酶體增生物，激活受體轉錄因子，抑制成骨細胞，同時促使脂肪細胞和破骨細胞生成。此外，2型糖尿病患者體內瘦素水平較高，瘦素具有中樞性的骨調控作用，它雖不直接作用于成骨細胞，但卻抑制骨形成，瘦素不足時骨密度升高[42]。

8 其他

除以上列舉的疾病可引起繼發性骨質疏松外，我們在臨床上還觀察到神經性厭食癥、艾滋病、地中海貧血、乳糜瀉、減肥手術、慢性阻塞性肺疾病、帕金森病、充血性心力衰竭等都可能引發繼發性骨質疏松。臨床醫生需要了解對骨骼產生不利影響的常見病癥和藥物，篩選和治療繼發性骨質疏松的高危人群，這樣才能從最大程度上減緩患者骨質疏松的進展和減少骨折的風險。