播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病并發(fā)消化道出血預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

陳 濤，蔣忠勝，蘭慧慧，李敏基，胡家光，覃 川，莫?jiǎng)倭?/p>

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病（talaromycosis marneffei，TSM）是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）晚期常見機(jī)會(huì)性感染性疾病之一。TSM分為局限性和播散性，播散性TSM（disseminated talaromycosis marneffei，DTSM）病情更為嚴(yán)重，預(yù)后差，病死率高。DTSM可導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，如消化道出血、感染性休克、代謝性酸中毒、急性腎功能不全等，其中消化道出血發(fā)生率在死亡患者中可達(dá)40.7%，是導(dǎo)致DTSM患者死亡的主要原因之一［1］。故及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者并發(fā)消化道出血的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行早期干預(yù)，減少消化道出血的發(fā)生，提高患者的生存率尤為重要。本研究采用回顧性分析并評(píng)價(jià)DTSM患者并發(fā)消化道出血的危險(xiǎn)因素，建立相應(yīng)預(yù)測(cè)模型，以提高臨床醫(yī)師對(duì)相關(guān)因素的監(jiān)測(cè)，為尋找合理的預(yù)防治療措施提供依據(jù)，從而改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年1月—2017年11月柳州市人民醫(yī)院收治的DTSM初治患者63例，將其分為無(wú)消化道出血組（34例）和消化道出血組（29例）。DTSM診斷標(biāo)準(zhǔn)為骨髓和/或血液存在或培養(yǎng)出馬爾尼菲藍(lán)狀菌［2］。消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者有明確的嘔血或血便表現(xiàn)，輔以胃液或大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性及血紅蛋白水平下降等［3-4］。消化道出血排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍所致出血；（2）肝硬化所致胃底-食管靜脈曲張破裂所致出血；（3）血液系統(tǒng)疾病所致出血；（4）藥物、乙醇等所致出血；（5）毒物所致出血；（6）自身免疫性疾病所致出血；（7）腫瘤性疾病所致出血；（8）潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病；（9）痔瘡。

1.2 研究方法 由專門人員負(fù)責(zé)收集并回顧性分析患者的相關(guān)臨床資料，包括：（1）基本資料：性別、年齡等；（2）臨床資料：抗真菌方案、臨床癥狀（發(fā)熱、臍凹樣皮疹等）、抗人類免疫缺陷病毒治療；（3）合并癥：巨細(xì)胞病毒性腸炎、腸結(jié)核、顱內(nèi)感染、肺孢子菌肺炎等；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、清蛋白、凝血酶原時(shí)間（PT）、三酰甘油、乳酸脫氫酶、肌酐、尿素氮（BUN）、細(xì)胞計(jì)數(shù)、人類免疫缺陷病毒載量；（5）影像學(xué)資料：B超結(jié)果（胸腔積液、腹腔積液、淺表淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、脾臟、肝臟）等。是否并發(fā)消化道出血的觀察時(shí)間截點(diǎn)為抗真菌治療2周。

1.3 質(zhì)量控制 患者的臨床資料由兩位主治醫(yī)師專門負(fù)責(zé)收集、整理和記錄，再由1位副主任醫(yī)師審查并核對(duì)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理由兩位主任醫(yī)師進(jìn)行分析、處理及核對(duì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析DTSM并發(fā)消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型；采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合度；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 無(wú)消化道出血組男24例，女10例；年齡24～69歲，平均年齡（41.9±13.7）歲。消化道出血組男22例，女7例；年齡21～80歲，平均年齡（48.3±17.0）歲；11例為上消化道出血，16例為下消化道出血，2例為合并上、下消化道出血。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.221，t=-1.668，P＞0.05）。63例DTSM初治患者中，29例使用伏立康唑治療，其中14例（48.3%）并發(fā)消化道出血；23例使用兩性霉素B治療，其中10例（43.5%）并發(fā)消化道出血；11例使用伊曲康唑治療，其中5例（5/11）并發(fā)消化道出血。不同抗真菌方案并發(fā)消化道出血率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.121，P=0.941）。

2.2 單因素Logistic回歸分析 以DTSM是否并發(fā)消化道出血（賦值：否=0，是=1）為因變量，以性別（賦值：男=0，女=1）、年齡（賦值：＜60歲=0，≥60歲=1）、抗真菌方案（賦值：兩性霉素B=0，伏立康唑=1，伊曲康唑=2）、發(fā)熱（賦值：無(wú)=0，有=1）、臍凹樣皮疹（賦值：無(wú)=0，有=1）、抗人類免疫缺陷病毒治療（賦值：無(wú)=0，有=1）、合并巨細(xì)胞病毒性腸炎（賦值：無(wú)=0，有=1）、合并腸結(jié)核（賦值：無(wú)=0，有=1）、合并顱內(nèi)感染（賦值：無(wú)=0，有=1）、合并肺孢子菌肺炎（賦值：無(wú)=0，有=1）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、PLT、血紅蛋白、總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、清蛋白、PT、三酰甘油、乳酸脫氫酶、肌酐、BUN、細(xì)胞計(jì)數(shù)、人類免疫缺陷病毒載量、胸腔積液（賦值：無(wú)=0，有=1）、腹腔積液（賦值：無(wú)=0，有=1）、淺表淋巴結(jié)腫大（賦值：無(wú)=0，有=1）、腹腔淋巴結(jié)腫大（賦值：無(wú)=0，有=1）、肝脾大（賦值：無(wú)=0，有=1）為自變量，依次進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PLT、PT、BUN與DTSM并發(fā)消化道出血相關(guān)（P＜0.05，見表1）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以DTSM是否并發(fā)消化道出血（賦值：否=0，是=1）為因變量，以單因素Logistic回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，采用前進(jìn)法（forward stepwise）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PLT、PT是DTSM并發(fā)消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見表2）。

2.4 預(yù)測(cè)模型的建立及預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià) 通過(guò)Logistic回歸系數(shù)及常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建DTSM并發(fā)消化道出血預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)模型為P=1/（1+e-y），Y=-3.612+0.376×PT-0.037×PLT，其中P為DTSM患者的并發(fā)消化道出血概率，Y為預(yù)測(cè)指數(shù)。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，該模型擬合度好（χ2=4.757，df=8，P=0.783）。根據(jù)模型分別計(jì)算出DTSM患者相應(yīng)P值，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，ROC曲線下面積（AUC）為0.918〔95%CI（0.815，0.985），P＜0.001〕，當(dāng)P值的最佳臨界值為0.539 3，即P≥0.539 3預(yù)測(cè)并發(fā)消化道出血，＜0.539 3預(yù)測(cè)不并發(fā)消化道出血時(shí)，模型預(yù)測(cè)的靈敏度為86.21%，特異度為94.12%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.59%，陰性預(yù)測(cè)值為88.89%，總正確率為90.48%（見圖1、表3）。

表1 DTSM并發(fā)消化道出血危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table1 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

表2 DTSM并發(fā)消化道出血危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析Table2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

表3 DTSM并發(fā)消化道出血預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果（例）Table3 Results of the prediction model for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

3 討論

近年來(lái)，隨著我國(guó)AIDS發(fā)病率升高，TSM發(fā)病率亦呈逐漸升高趨勢(shì)，該病主要發(fā)生于我國(guó)南方地區(qū)，如云南、廣西等［5］。TSM為溫度雙相型致病菌，可分為酵母相和菌絲相，主要侵襲人體單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，可導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥，如發(fā)熱、貧血、咳嗽、消瘦、腹瀉、消化道出血、肝脾大、皮疹、淋巴結(jié)腫大等［6］。人體消化道含有豐富的單核-吞噬細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，TSM可直接侵襲消化道，從而引起不同部位出血，消化道出血是導(dǎo)致DTSM患者死亡的主要原因之一［1］。

Logistic回歸分析常用于數(shù)據(jù)挖掘、探討引發(fā)疾病的危險(xiǎn)因素等方面，并可根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立相應(yīng)預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的模型，故本研究先后采取單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析逐步篩選出DTSM并發(fā)消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立模型。單因素Logistic回歸分析顯示，PLT、PT、BUN與DTSM并發(fā)消化道出血相關(guān)。研究表明消化道出血患者的血清BUN水平明顯高于健康人群，該指標(biāo)可作為消化道出血診斷和療效的一項(xiàng)獨(dú)立評(píng)估因素［7］，病程中BUN變化情況在一定程度上可反映急性上消化道出血活動(dòng)性、出血程度［8］，且在鑒別上、下消化道出血具有一定意義［9］。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于BUN可否用于預(yù)測(cè)DTSM并發(fā)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的研究鮮有報(bào)道。本研究多因素Logistic回歸分析提示BUN并非預(yù)測(cè)DTSM并發(fā)消化道出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，關(guān)于BUN是否可用于預(yù)測(cè)DTSM并發(fā)消化道出血患者預(yù)后情況需要進(jìn)一步研究。

圖1 DTSM并發(fā)消化道出血預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Figure1 ROC curve of the prediction model for DTSM complicated by gastrointestinal hemorrhage

多因素Logistic回歸分析提示PT是DTSM并發(fā)消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。人體中大部分的凝血因子均在肝臟中合成，PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)。TSM侵襲人體后，主要累及單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，肝臟為人體中富含單核-吞噬細(xì)胞的組織之一，故肝臟常被侵襲，可表現(xiàn)為缺血性、壞死性病變及實(shí)質(zhì)溶解性壞死等，從而導(dǎo)致肝臟功能受損［10］，凝血因子合成減少及凝血功能障礙，PT延長(zhǎng)。同時(shí)，多因素Logistic回歸分析提示PLT亦為獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，消化道出血組患者PLT低于非消化道出血組，可能原因?yàn)椋海?）患者基礎(chǔ)疾病均為AIDS，且為AIDS晚期，由于長(zhǎng)期感染人類免疫缺陷病毒，導(dǎo)致骨髓抑制，巨核細(xì)胞發(fā)育異常的比例升高，進(jìn)而導(dǎo)致巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板功能下降［11］；（2）TSM為一種條件性致病真菌，研究表明真菌感染者常有骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板功能下降現(xiàn)象發(fā)生［12］；（3）脾臟亦為人體中富含單核-吞噬細(xì)胞的組織之一，DTSM患者常可見脾臟大伴功能亢進(jìn)［13］，導(dǎo)致PLT降低。提示由于肝臟功能受損等多方面原因，導(dǎo)致PLT降低及凝血功能障礙，進(jìn)而增加了DTSM患者并發(fā)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。AUC可以反映指標(biāo)評(píng)判價(jià)值的大小，AUC越大，提示指標(biāo)的評(píng)判價(jià)值越大。本研究所構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)DTSM并發(fā)消化道出血的AUC為0.918，具有較高的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值，且模型擬合度良好，提示模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，本研究所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可較好地預(yù)測(cè)DTSM患者是否并發(fā)消化道出血。但本研究病例來(lái)源為單中心小樣本，更加完善的預(yù)測(cè)模型研究需要更加嚴(yán)格、多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，對(duì)于存在并發(fā)消化道出血高危因素的患者，臨床上如何制定相應(yīng)的預(yù)防治療措施有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：陳濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋，撰寫與修訂論文；蘭慧慧進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；胡家光、覃川、莫?jiǎng)倭诌M(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；蔣忠勝、李敏基進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳濤、蘭慧慧負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。