能譜CT容積碘含量對晚期胃癌化療效果的評價

陳麗芳，傅鋼澤，黃定品，滿意，金尹，董千銅，黃穎寶，陳勇春，王宏清

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1．放射科；2．消化內科；3．胃腸外科）

胃癌是消化道最常見的腫瘤之一，對于不能手術的局部進展以及遠處轉移的晚期胃癌，化療仍是主要治療方法。近來能譜CT發展成為新的CT成像技術，經物質分離技術可以對組織中碘含量進行測定，然而其在胃癌方面的研究主要是運用碘濃度進行胃癌的分期、病理分型及分化程度的評價[1-3]，有關運用容積碘含量（tumor volume iodine，TI）對胃癌化療療效進行評價鮮有報道[4]。能譜CT不僅能在外部形態上反映腫瘤在化療前后的變化，其TI更能真實有效地反映腫瘤內部血供的改變，對腫瘤影像學的研究具有重大意義。本研究旨在探討能譜CT在晚期胃癌化療療效評估及預測方面的應用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 連續收集2017年2月至2018年2月間溫州醫科大學附屬第一醫院52例均經胃鏡活檢證實、影像學及其他臨床征象確定為不可切除或轉移性晚期胃癌患者，其中男38例，女14例，年齡31～88歲。納入標準：①化療前后資料完整；②既往未經系統治療；③無化療禁忌。排除標準：①合并幽門梗阻、上消化道出血或穿孔等不能較好配合者；②化療時間及次數未完成者；③原發灶不可測量者；④圖像質量差，胃腔充盈不好者。所有患者均于化療開始前7 d內及第3個療程結束后7 d內行能譜CT增強掃描。其中有19例患者又進行了第2次化療，并行第3次能譜增強掃描復查。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過，所有受檢者知情同意。

1.2 掃描方法 檢查前所有患者簽署知情同意書，禁食8～12 h。檢查前15～20 min肌注20 mg 54-2，口服溫開水800～1 000 mL，掃描前2 min再服200～300 mL，取仰臥位，采用美國GE公司，Discovery HD 750 CT掃描儀行能量掃描模式。經肘靜脈注射碘對比劑（碘海醇，含碘300 mg/mL），注射速率2～3 mL/s，注射劑量為1.5 mL/kg。開始注射40 s、70 s后掃描，分別得到動脈期和門靜脈期圖像；掃描參數：80和140 kVp瞬間切換，管電流220～640 mA，層厚及層間距5 mm，轉速0.6～0.8 s，螺距0.984:1。動脈期及門靜脈期混合能量圖像進行70 keV的單能量重建及薄層重建，重建層厚和層間距1.25 mm。

1.3 圖像后處理 將數據傳至ADW4.6工作站，利用GSI Viewer軟件進行圖像能譜分析，運用最佳單能量圖像、碘基圖及曲面重建等技術充分了解腫瘤的邊界，分別測量腫瘤最長徑、最大厚度、最大橫截面積、體積（tumor volume，TV）、動靜脈期標準化碘值（normalized iodine concentration，nIC）及TI，每一層至少選取3個感興趣區（region of interest，ROI），每個ROI的面積大于1 cm2，每例患者至少測量2個層面，取平均值。

1.4 各參數值的測量 最長徑：在橫斷面、冠狀面及矢狀面分別找到病灶最大層面后測量腫瘤長徑，取三者中最大值為腫瘤最長徑，如果腫瘤彎曲，取多發直線測量長徑之和（見圖1a）。最大厚度：在橫斷位上取病灶所在區最厚胃壁處測量（見圖1b）。最大橫截面積：病灶最大橫斷位層面手動畫取ROI，避開腫瘤邊緣約2 mm，記錄最大橫截面積值（見圖1c）。TV：添加軟組織法、剪刀以及逐層修建，生成TV。nIC：選擇同層腹主動脈畫類圓形ROI測得碘值（iodine concentration，IC）為標準參照值，將各期腫瘤IC與同層腹主動脈IC比值作為腫瘤的nIC（見圖2a）。TI：在胃癌所在的橫斷位、冠狀位及矢狀位病灶最大3個層面手動畫ROI，避開腫瘤邊緣約2 mm，分別記錄碘濃度（IC1、IC2、IC3）取其平均值（見圖2）。TI=TV×平均IC。參數值變化率=（第2次測量值-第1次測量值）/第1次測量值×100%。其中，根據RECIST1.1標準[5]，化療反應由化療前后病灶最長徑改變決定。如果原發灶的最長徑縮小≥30%，則歸入有效組；否則為無效組。

圖1 病灶形態學指標測量示意圖（70 keV的單能量圖）

圖2 病灶功能學指標測量示意圖（碘基圖）

1.5 統計學處理方法 采用SPSS18.0統計軟件進行數據分析。計量資料以M（P25，P75）的形式表示，采用Mann-whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療前后病灶參數變化 52例患者分別于化療前后行能譜CT增強掃描，根據RECIST1.1標準，化療有效組19例，無效組33例。有效組化療后最長徑、最大厚度、最大橫截面積、TV、動靜脈期的nIC及TI均有明顯降低（P＜0.05），其中以TI變化率最大（見表1）。無效組中的化療前后各參數未見明顯差異（均P＞0.05）。

2.2 有效組和無效組各參數比較以及ROC曲線分析化療后有效組病灶最大厚度變化率、最大橫截面積變化率、TV變化率和動靜脈期TI變化率均明顯大于無效組（見表2）。經ROC曲線分析，以TV變化率的AUC（0.895）最大，靜脈期TI變化率的AUC（0.850）次之。分別以變化率-58.0%及-64.7%為截斷值時，其診斷敏感度分別為87.9%和84.8%，特異度為78.9%和84.2%（見圖3）。化療前，有效組病灶最大厚度大于無效組，差異有統計學意義（P=0.036）；化療前有效組最大橫截面積、最長徑、TV、動靜脈期nIC及TI與無效組比差異無統計學意義（均P＞0.05）。化療后，有效組最長徑明顯小于無效組（P=0.005），而2組最大橫截面積、TV、最大厚度動靜脈期nIC及TI差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 有效組病灶化療前后各參數值的比較[ n=19，M（P25，P75）]

表2 化療后無效組和有效組病灶各參數值變化率的比較[ M（P25，P75），%]

圖3 最大厚度變化率、最大橫截面積變化率、體積變化率及靜脈期容積碘含量變化率ROC曲線

2.3 以靜脈期TI變化率和RECIST1.1標準評價療效的初步比較 在前中后進行3次掃描的19例患者中，有4例第1次化療均提示無效，第2次化療均提示有效。以靜脈期TI變化率最佳截斷值（-64.7%）判斷療效時發現，該4例患者中有3例第1次化療提示有效，第2次化療則提示4例均有效。另外15例患者在化療前中后兩者評價療效結果一致（4例均提示有效，11例均提示無效）。

3 討論

在化療早期采用無創性的影像學方法對療效進行評估及預測，有助于指導化療方案的制訂和調整。近年來研究出現很多影像學評價指標，包括腫瘤的最大徑、最大厚度、最大橫截面積、TV及反映腫瘤成分改變的CT值等，但缺乏全面反映腫瘤外部形態及內部成分改變的有效評價指標。有研究[5]指出常規CT顯示腫瘤密度減小率、TV減小率與RECIST1.1療效評價成正相關，CT增強掃描腫瘤密度減小率、TV減小率可以幫助評估化療的療效，TV減小率更優。本研究也顯示TV減小率是評估化療療效的最優形態學指標。但是形態學變化是病灶生物學行為改變的結果，腫瘤生長依賴于血管生成，化療過程中腫瘤血管化程度被抑制，腫瘤細胞缺血壞死，導致腫瘤微血管的數量減少[6]，若能用影像學方法來觀察活體內腫瘤血管生成，將具有重要的臨床意義。

能譜CT作為一種功能性影像學檢查具有以往CT所沒有的功能，其對碘物質非常敏感，采用碘水物質分離能準確、客觀地反映真實的碘濃度[7]，而腫瘤的碘濃度能夠精確反映病灶血供及血管的情況[8]，能夠有效對腫瘤血管化程度進行評估。目前不少學者開始運用碘濃度評價腫瘤治療療效[9-10]，均顯示碘濃度是很好的評價指標。TANG等[4]提出動靜脈期碘濃度在新輔助化療前后具有顯著差異，并且指出化療前后碘濃度變化與腫瘤消退分級具有顯著相關性，可以反映化療對腫瘤細胞及微血管的破壞程度。本研究結果提示化療后，有效組nIC及TI在動靜脈期均明顯減小，無效組均未見明顯差異，這也進一步說明化療后有效組病灶血管化程度明顯減少，對治療方案敏感，治療效果好。然而能譜CT碘濃度反映整個腫瘤TV碘的平均密度，它忽略了TV對腫瘤反應評估的影響。TI則反映整個腫瘤總碘量，是平均碘濃度和腫瘤TV的乘積，可以更好地反映腫瘤形態大小及內部成分改變。本組有效組病灶最大厚度變化率、最大橫截面積變化率、TV變化率及動靜脈期TI變化率均明顯大于無效組，這說明依據TI變化率對胃癌患者化療療效評價和傳統的形態學方法相符合，有可能作為常規臨床應用方法。經ROC曲線分析發現靜脈期TI變化率具有較高的敏感度和特異度。本研究發現動脈期TI變化率有較明顯差異，但其診斷敏感度和特異度不及靜脈期TI變化率，這可能與胃癌腫瘤碘含量的達峰時間有一定關系，動脈期碘濃度反映的是血流灌注早期，而門靜脈期碘濃度反映碘在血管內平衡狀態，因而門脈期碘含量能更精確反映腫瘤體內真實碘含量，這也提示動脈期掃描時適當延遲可能意義更大。

目前對于腫瘤化療療效的評價主要采用RECIST1.1標準，該方法通過腫瘤形態學的變化來考察化療療效，而對瘤體內部變化（如液化壞死等）無法做出評估[6]，存在諸多局限性[8]。另外部分學者也指出化療藥物通過影響腫瘤血管的生成來影響腫瘤生長，進而延緩疾病進展，而形態學的變化往往出現比較遲[11-12]。這在LLOVET等[13]的研究中也得到了證實，索拉非尼化療藥物使肝癌患者的生存率得到了顯著提高，而病灶最大徑在治療前后卻沒有發生明顯變化。在我們的治療研究中，有效組治療前后最長徑、最大厚度、最大橫截面積、TV、動靜脈期nIC及TI均可見明顯減小，以TI變化率最大，這說明TI變化敏感于形態學變化，與前文研究結果一致。另外在前后進行2次化療的19例患者中，其中3例化療效果較好的患者在化療的早期靜脈TI出現了明顯減小，而此時病灶大小并無明顯變化。因此我們推測，腫瘤內部靜脈期TI的變化可能早于最大徑及其他形態學的變化，但該結論還需擴大樣本量進一步研究證實。

化療前有效組病灶最大厚度明顯大于無效組，這提示按形態學指標進行化療效果的預測時，具有較大厚度的晚期胃癌患者更容易被分配到有效組；而功能學指標化療前有效組均高于無效組，但是缺乏統計學意義，分析其原因，筆者認為可能跟本研究治療效果是按照形態學改變作為評價標準來分組有關。另外治療后有效組動靜脈期TI均明顯低于無效組，化療前后動靜脈期TI變化率的療效評價效能略低于TV減小率，TI這一綜合外部形態及內部成分改變的功能學指標理論上似乎更有預測優勢，該推測有待進一步在其他人群中驗證。

綜上所述，能譜CT可以準確顯示病灶的外部形態及內部成分改變，通過對病灶TI尤其是靜脈期TI的測量與計算，能夠科學、有效地幫助臨床評估晚期胃癌的化療療效，TI可能會成為新的療效評估指標；結合病灶形態學信息能夠為晚期胃癌患者臨床療效做出有效評價。此外，本研究尚處于初步探索階段，所篩選的化療療效的評估指標及預測指標并未真正應用于臨床，是否真正實用還有待在臨床實踐中進一步深入研究。