小劑量肝素對凝血功能異常新生兒的治療效果

臧莉莉　王釗　李曉香

[摘要] 目的 探討小劑量肝素對凝血功能異常新生兒的治療效果。 方法 選擇2016年8月～2017年7月首都醫科大學附屬北京潞河醫院新生兒科收治的凝血功能異常新生兒70例，采用隨機數字表法將患兒分為對照組（n = 35例）和觀察組（n = 35例）。對照組患兒給予合理開奶或胃腸外營養支持及酌情給予血制品等一般治療，觀察組在對照組基礎上給予小劑量肝素鈉治療。治療后24、48及72 h，測定患者凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FBI）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、血小板計數（PLT）及D-二聚體（D-D）；記錄兩組并發癥、治愈率及死亡率；比較兩組臨床療效及對凝血指標、預后的影響。 結果 治療72 h后觀察組有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療前、治療后24 h兩組PT、TT、FBI、APTT、PLT及D-D水平差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后48、72 h觀察組PT、TT、APTT、D-D水平低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后72 h觀察組FBI、PLT水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后兩組PT、TT、APTT、D-D均呈下降趨勢，均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后觀察組FBI、PLT水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后觀察組顱內出血、肺出血、消化道出血發生率及死亡率均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 在常規治療基礎上聯合小劑量肝素治療新生兒凝血功能異常有助于提高臨床療效，改善患者凝血功能，降低并發癥發生率及死亡率，值得推廣應用。

[關鍵詞] 小劑量肝素；新生兒；凝血功能異常；臨床療效

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）11（c）-0072-05

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of low-dose heparin in newborn with coagulation disorders. Methods A total of 70 neonates with coagulation disorders treated in Department of Neonatology of Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University from August 2016 to July 2017 were selected and were divided into control group （n = 35 cases） and observation group （n = 35 cases） according to random number table. The control group was given general treatment such as reasonable milking or parenteral nutrition support and appropriate blood product administration， the observation group was given a small dose of heparin sodium on the basis of the control group. The prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FBI）， activated partial thromboplastin time （APTT）， platelet count （PLT）， and D-dimer （D-D） were determined at three different time points at 24， 48， and 72 h after treatment. The complications， cure rate， and mortality of the two groups were recorded， and the clinical efficacy， coagulation index， and prognosis of the two groups were compared. Results The effective rate of observation group 72 h after treatment was higher than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the levels of PT， TT， FBI， APTT， PLT and D-D between the two groups before and 24 h after the treatment （P > 0.05）. The levels of PT， TT， APTT and D-D in the observation group at 48 and 72 h after treatment were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the levels of FBI and PLT in the observation group 72 h after treatment were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of PT， TT， APTT and D-D of the two groups after treatment showed a decreasing trend， which were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of FBI and PLT of the observation group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The incidence rate of intracranial hemorrhage， pulmonary hemorrhage， gastrointestinal hemorrhage and mortality after treatment were all lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The combination of low-dose heparin on the basis of conventional treatment can help improve clinical efficacy of neonatal coagulopathy， improve patients′ coagulation function， reduce the incidences of complications and mortality， and it is worthy of popularization and application.

[Key words] Low-dose heparin； Neonatal； Coagulation disorders； Clinical efficacy

凝血功能障礙是指由于某種凝血因子缺乏或功能異常引起的出血性疾病，且臨床上將其分為遺傳性與獲得性兩種，二者發病機制不同[1-2]。國內學者研究表明[3-4]，由于新生兒出生后機體免疫功能、器官發育等尚未成熟，凝血系統處于低活性狀態，導致血細胞比容相對較高，能增加血液流動性，導致機體血液黏度發生變化，激活血液灌注系統，但并不會引起自發性出血。當上述環節或系統發生障礙時會增加凝血功能障礙的發生率。新生兒凝血功能異常在臨床上發生率較高，發病后如得不到及時有效的干預，則會增加新生兒出血發生，成為新生兒死亡的重要原因[5]。合理開奶或胃腸外營養支持及酌情給予血漿是新生兒凝血功能異常常用的治療方法，雖然能延緩病情發展，但并不能降低臨床死亡率。研究表明[6]，將小劑量肝素用于新生兒凝血功能異常的治療有助于改善凝血功能指標，降低并發癥發生率及死亡率，但是不同學者試驗結果存在差異。因此，本研究以2016年8月～2017年7月首都醫科大學附屬北京潞河醫院（以下簡稱“我院”）收治的凝血功能異常新生兒為研究對象，探討小劑量肝素鈉對凝血功能異常新生兒的治療效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月～2017年7月我院新生兒科收治的凝血功能異常新生兒70例，采用隨機數字表法將患兒分為對照組和觀察組。對照組35例，男21例，女14例；出生時間1～32 d，平均（15.63±6.41）d；出生體重0.95～3.12 kg，平均（1.98±0.42）kg；胎齡31～36周，平均（34.51±4.23）周；剖宮產18例，早產兒17例。觀察組35例，男19例，女16例；出生時間2～33 d，平均（14.91±6.38）d；出生體重0.93～3.15 kg，平均（1.91±0.39）kg；胎齡30～36周，平均（33.97±4.21）周；剖宮產20例，早產兒15例。本研究經醫院醫學倫理委員會同意，患兒家屬對診斷、治療方案具備知情權。兩組患兒性別、出生時間、出生體重、胎齡及分娩方式比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合新生兒凝血功能異常臨床診斷標準[7]，均經過靜脈血液檢查最終得到確診；②能遵循醫囑完成相關診斷、治療者。③入院治療前無顱內出血、肺出血、消化道出血等活動性出血。排除標準：①母親妊娠期患惡性腫瘤、循環障礙及嚴重腎臟疾病者；②合并先天性心、肺、腎等內臟或神經血管疾病者；③合并先天性皮膚病變者；④有肝素鈉過敏史者。

1.3 方法

所有患兒均給予特級護理，給予保暖箱保暖，動態監測新生兒生命體征；給予維生素K1防治新生兒出血；對于呼吸困難者給予氧療或機械通氣對癥支持治療。對照組均給予合理開奶或胃腸外營養支持及酌情給予血制品等一般治療。保持新生兒能獲得穩定的血流動力學、電解質及內環境。對于符合相應指征者輸注10～15 mL/kg新鮮冷凍血漿補充凝血因子；對于血小板計數<30×109/L者或病情不穩定者輸注10～15 mL/kg血小板。觀察組：在對照組基礎上給予小劑量肝素鈉（常州千紅生化制藥股份有限公司，批號：151601010A）治療。具體藥物使用方法如下：入院24 h內：6 U/kg，q6h；入院24～48 h內：6 U/kg，q8h；入院48～72 h：6 U/kg，q12h；入院72～96 h，6 U/kg，q24h后停用。根據患者凝血指標好轉，適當減少給藥頻率直至停止用藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判斷 連續治療72 h后從顯效、好轉、無效角度對兩組療效進行評估。顯效：凝血功能正常，低血壓、出血點及瘀斑等體征消失；好轉：凝血功能有所好轉，凝血功能異常表現緩解；無效：凝血功能無好轉或加重，凝血功能異常的臨床表現加重，治療方案無效或需調整方案[8]。有效率=（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.4.2 凝血功能 分別以治療前、治療后24、48及72 h作為研究時間點，在4個不同時間點采用CA7000全自動血液分析儀（寧夏青山試驗機有限公司）測定患者凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FBI）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及血小板計數（PLT）、D-二聚體（D-D）有關操作嚴格遵循儀器操作說明書完成[9]。

1.4.3 并發癥及死亡 治療后對患者進行30 d隨訪，記錄并統計兩組治療后顱內出血、肺出血、消化道出血等并發癥的發生率及死亡率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，重復測量資料采用重復性方差檢驗，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組治療72 h后有效率比較

治療72 h后觀察組的有效率為94.28%，高于對照組的74.28%，差異有統計學意義（χ2=6.836，P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前、治療后24、48及72 h凝血六項水平比較

治療前、治療后24 h兩組PT、TT、FBI、APTT及PLT水平差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后48、72 h觀察組PT、TT、APTT、D-D水平低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后72 h觀察組FBI、PLT水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后兩組PT、TT、APTT、D-D均呈下降趨勢，均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）；治療后觀察組FBI、PLT水平均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療后并發癥及死亡率比較

觀察組治療后顱內出血、肺出血、消化道出血及死亡率均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

新生兒凝血功能異常是臨床常見疾病，多發生在早產兒、危重新生兒。由于新生兒自身凝血機制尚未成熟，再加上早產與危重新生兒存在感染、缺氧等病理性應激，導致外源性、內源性凝血系統同時啟動，引起新生兒血管內血液呈高凝狀態，造成繼發性纖溶亢進，增加彌散性血管內凝血（DIC）的發生[10]。目前，臨床上對于新生兒凝血功能異常以對癥支持及輸血治療為主，雖然能改善患者癥狀，但是治療后并發癥發生率較高，難以達到預期的治療效果[11]。

肝素鈉是臨床上常用的抗凝、抗栓治療藥物之一，標準的肝素具有抗凝、阻止微血栓作用[12-15]。新生兒凝血功能異常者使用肝素鈉后能與血漿抗凝血酶Ⅲ（plasma antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ）結合，有助于增強AT-Ⅲ與凝血酶的親和力，從而發揮抑制凝血系統激活作用[16]。近年來，肝素在凝血功能異常新生兒中得到應用，且效果理想。其使用劑量和使用方法有很多，有研究者提出24 U/（kg·h）分3～4次，聯合冷沉淀治療新生兒DIC臨床實驗中有效[17]。另有研究提出，80 U/（kg·次） q6h也是有效的[18]，但肝素的副作用會隨著劑量的增加而增大。因此，尋找一個安全有效的使用劑量和方法尤為重要。現代藥理研究表明[19]，小劑量肝素鈉的使用能抑制大量凝血酶原產生，降低血管內微血栓形成，提高血漿纖維蛋白溶解酶原激活劑濃度，促進微栓塞的進一步溶解，從而能有效改善凝血因子水平，避免新生兒病情反復。本研究中，觀察組患兒采用6 U/kg的肝素治療，并不斷減少每日用藥頻次，治療72 h后觀察組有效率高于對照組（P < 0.05），提示小劑量肝素鈉的使用有助于提高臨床治療效果，促進患者早期恢復。兩組治療前、治療后24 h各檢測指標水平差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后兩組PT、TT、APTT、D-D均呈下降趨勢，治療后48 h差異有統計學意義（P < 0.05）；而FBI、PLT水平呈逐漸增高的趨勢，治療后48 h差異有統計學意義（P < 0.05），提示小劑量肝素鈉的使用能改善機體凝血因子水平，促進患者凝血功能的恢復，作用持續而緩和。有文獻報道，DIC患者發病早期多以凝血過程為主，而肝素是高凝期最佳抗凝物質，能在短時間內逆轉高凝狀態，有助于預防DIC發生[20-21]。本研究中，D-D在治療24 h后呈下降趨勢，低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）。提示小劑量肝素鈉能很好地改善高凝狀態。從臨床結局看，觀察組治療后顱內出血、肺出血、消化道出血的發生率及死亡率均低于對照組（P < 0.05），提示小劑量肝素鈉的使用有助于降低并發癥的發生率及死亡率，且減少了出血的發生。國外學者研究表明[22]，小劑量肝素用于新生兒凝血功能異常中能發揮收縮血管、降低毛細血管通透性的作用，能增強血小板聚集、黏附性，促進血小板釋放更多的活性物質，發揮止血效果。新生兒凝血功能異常者使用小劑量肝素治療時應密切觀察其生命體征，動態監測凝血功能情況，及時調整給藥次數及劑量，使治療更具科學性、合理性[23-26]。

綜上所述，在常規治療基礎上聯合小劑量肝素治療新生兒凝血功能異常有助于提高臨床效果，改善患者凝血功能，降低并發癥發生率及死亡率，值得推廣應用。

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（收稿日期：2018-03-21 本文編輯：任 念）