溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α—2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床研究

吳藝鋒 吳容芳

[摘要]目的 綜合分析溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果。方法 選取2016年9月～2017年8月本院收治的28例慢性丙型肝炎患者，按照入院順序隨機分為實驗組與對照組，各14例。實驗組采用溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療方法，對照組采用聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療方法。比較兩組患者治療前、治療12周、治療48周以及停藥后8周的丙型肝炎病毒（HCV）RNA轉陰率、血清T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值）以及治療前、治療48周的肝纖維化指標（透明質酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原）、肝臟硬度測量（LSM）值、中醫證候積分。結果 兩組治療12周、治療48周以及停藥后8周的HCV RNA轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療48周后的中醫證候積分均較治療前升高（P<0.05），但實驗組的中醫證候積分升高幅度低于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。實驗組治療后48周以及停藥后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例顯著高于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前的肝纖維化指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后48周的肝纖維化指標比較，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療前的LSM值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的LSM值均低于治療前（P<0.05），實驗組治療后的LSM值顯著低于對照組（P<0.05）。結論 溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果顯著。

[關鍵詞]溫經托毒方；聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；慢性丙型肝炎

[中圖分類號] R512.6+3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（c）-0026-04

[Abstract] Objective To comprehensively analyze the clinical effect of Wenjing Tuodu Prescription combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Methods From September 2016 to August 2017， 30 patients with chronic hepatitis C admitted to our hospital were randomly divided into the experimental group and the control group according to on the sequence of admission to the hospital， 14 cases in each group. The experimental group was treated with Wenjing Tuodu Prescription combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin， and The control group was treated with Peginterferon α-2a and Ribavirin. The negative conversion rate of （HCV） RNA before treatment， 12 weeks after treatment， 48 weeks after treatment， and 8 weeks after drug discontinuing， the serum lymphocyte subsets including CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio， the indexes of liver fibrosis such as hyaluronic acid， laminin， Ⅲ procollagen peptide， and Ⅳ collagen before treatment and 48 weeks after therapy， liver stiffness measurement （LSM）， and scores of traditional Chinese medicine （TCM） pattern were analyzed in the two groups. Results There was no significant difference in HCV RNA negative conversion rate at 12 weeks after treatment， 48 weeks after treatment and 8 weeks after drug withdrawal between the two group （P>0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the TCM syndrome score between the two groups （P>0.05）. After 48 weeks of treatment， TCM syndrome scores of the two groups were significantly increased than those before treatment （P<0.05）， but the increase range in the experimental group was less than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio between the two groups （P>0.05）. After 48 weeks and 8 weeks of drug discontinuing， the proportions of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ ratio in the experimental group were all significantly higher than those in the control group （P<0.05）. No statistical difference was displayed in the indexes of liver fibrosis before treatment in the two groups （P<0.05）. After 48-week treatment， the indexes of liver fibrosis differed statistically （P<0.05）. There was no significant difference in LSM between the two groups before treatment （P>0.05）. The LSM in the experimental group and the control group after treatment was lower compared with prior treatment （P<0.05）. After treatment， the LSM of the experimental group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. Conclusion Wenjing Tuodu Formula combined with Peginterferon α-2a and Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C obtains a remarkable clinical effect.

[Key words] Wenjing Tuodu Formula； Peginterferon α-2a； Ribavirin； Chronic hepatitis C

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的肝臟疾病，相關資料研究顯示，感染丙型肝炎病毒者，約68%可發展為慢性丙型肝炎，在20～30年后逐漸發展成肝硬化，嚴重者發展為肝細胞癌[1-2]。筆者根據相關工作經驗，綜合分析溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果，旨在為治療慢性丙型肝炎患者提供科學的數據參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年9月～2017年8月本院收治的28例慢性丙型肝炎患者，按照入院順序隨機分為實驗組與對照組，各14例。納入標準：①病程時間在6個月以上；②符合慢性丙型肝炎西醫診斷標準、正虛邪戀證中醫辯證標準；③患者均在知情下參與本次研究且簽署相關同意書；④中性粒細胞計數絕對值>1.5×109/L；⑤經過本院醫學倫理委員會審核通過。排除標準：①精神障礙者；②中途退出本次研究者；③合并肝細胞癌者；④器官移植者。實驗組中，男9例，女5例；平均年齡為（41.56±3.81）歲；平均病程為（12.25±2.26）年；平均體重為（60.08±11.52）kg。對照組中，男9例，女5例；平均年齡為（41.60±3.85）歲；平均病程為（12.27±2.22）年；平均體重為（60.06±11.50）kg。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組應用聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120075）和利巴韋林（荊州市天濟藥業有限公司，國藥準字 H42020122）治療方法，聚乙二醇干擾素α-2a注射方法：每周1次，每次180 μg，腹部或大腿皮下注射；利巴韋林服用方法：800～1200 mg/d（根據體重調整），分3次口服。連續治療48周。

實驗組在對照組西醫治療同時，予溫經托毒顆粒治療。溫經托毒顆粒（醫院自制）由桂枝15 g、當歸10 g、白芍20 g、黃芪30 g、吳茱萸5 g等組成，每日服用1劑。溫水200 ml沖服，餐后服用。

1.3觀察指標

分析兩組患者的血清T淋巴細胞亞群（選擇DxFLEX流式細胞儀，使用配套試劑檢測CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值）、肝纖維化指標（采用瞬時彈性成像系統技術檢測透明質酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原）、肝臟硬度測定[采用瞬時彈性成像系統技術檢測肝臟硬度測量（LSM）值]、丙型肝炎病毒定量轉陰（治療結束時完全應答）率以及中醫證候積分。中醫證候積分：0分為不出現，1分為輕度，2分為中度，3分為重度。

1.4統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間差異、組內差異采用t檢驗和方差分析，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后HCV RNA轉陰率的比較

治療前兩組HCV RNA均為陽性，治療12周、治療48周以及停藥后8周實驗組HCV RNA轉陰率分別為86.67%、100.00%、100.00%，對照組HCV RNA轉陰率分別為93.33%、100.00%、100.00%。兩組治療12周、治療48周以及停藥后8周的HCV RNA轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后中醫證候積分的比較

治療前，實驗組的中醫證候積分為（6.66±0.35）分，對照組為（6.70±0.32）分，兩組治療前的中醫證候積分比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療48周后，實驗組的中醫證候積分為（12.22±2.59）分，對照組為（14.05±3.36）分，兩組患者治療48周后的中醫證候積分均較治療前升高（P<0.05），但實驗組的中醫證候積分升高幅度低于對照組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后血清T淋巴細胞亞群的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。實驗組治療后48周以及停藥后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例顯著高于對照組（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者肝纖維化指標的比較

治療前，兩組患者的肝纖維化指標比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組與對照組治療后的透明質酸鈉、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原水平均低于治療前（P<0.05）。兩組患者治療后48周的肝纖維化指標比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組治療前、后LSM值的比較

兩組治療前的LSM值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的LSM值均低于治療前（P<0.05），實驗組治療后的LSM值顯著低于對照組（P<0.05）（表5）。

3討論

丙型肝炎呈現全球性流行狀況，每年因為丙型肝炎病毒感染所致的死亡病例達到35萬左右[3-5]?，F階段公認的治療方案是聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療方法，有相當多的患者由于各種因素影響下，不能耐受聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林標準治療[6-8]。聚乙二醇干擾素α-2a是一種細胞因子受體結合干擾素的細胞膜，能夠誘導多種抗病毒蛋白質，阻礙病毒核算的合成，最終抑制病毒的發生。聚乙二醇干擾素α-2a和細胞表面的特異性受體互為結合，繼而觸發細胞內的復雜信號通道，與此同時激活基因的轉錄，積極調節多種生物效應[9-11]。

近年來，聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林藥物被認為是治療慢性丙型肝炎患者的有效方法，由于溫經托毒方對慢性丙型肝炎患者具有強烈的減毒增效作用，因此其是一種療效可靠且能夠推廣使用的中西醫結合治療慢性丙型肝炎方案[12-15]，能夠減輕患者治療過程中的不良反應，積極改善患者的臨床基本癥狀，提高患者的依從性和藥物的耐受性，從而減少復發率，提高慢性丙型肝炎患者的生活質量。

丙型肝炎病毒的動力學特點是丙型肝炎病毒定量轉陰復制比較快，基于此，抗病毒治療成為慢性丙型肝炎的重要因素[16-18]。本研究結果顯示，治療12周、治療48周以及停藥后8周的HCV RNA轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。中醫理論認為丙型肝炎的病機特點是邪毒直入營血，纏綿難愈。丙型肝炎損傷的主要原因是慢性丙型肝炎感染后引起免疫學應答，其中細胞毒性T淋巴細胞起著重要的價值。細胞毒性T淋巴細胞通過表面的T淋巴細胞受體識別靶細胞的病毒多肽復合物，殺傷病毒感染的靶細胞之后，會引發肝臟病變情況出現?？共《炯毎庖甙凑彰庖哒T導順序可以分為以下兩種類型：①適應性免疫應答；②固有免疫應答[19-20]。免疫誘導之間互為協調能夠促進機體免疫平衡，細胞免疫應答中主要有CD3+、CD4+、CD8+細胞。本研究結果顯示，治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比值比較，差異無統計學意義（P>0.05）；實驗組治療后48周以及停藥后8周的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+所占比例顯著高于對照組（P<0.05）。CD4+細胞能夠積極調節細胞免疫功能且增強機體抗病毒的能力；CD8+細胞可以通過殺傷效應誘導感染肝細胞的凋亡，通過分泌干擾素直接抑制慢性丙型肝炎；CD3+細胞是預測患者抗病毒應答的主要指標之一。本研究結果提示溫經托毒方有增強、調節免疫的能力，有可能增強機體抗病毒的強度。治療后實驗組的肝纖維化以及肝硬度指標均明顯優于對照組，提示溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林對改善慢性丙型肝炎肝纖維化具有較好的優勢。兩組治療后的中醫證候積分均較治療前提高，兩組治療后比較，差異無統計學意義，考慮與治療藥物加強機體抗病毒造成炎癥活動密切有關，可進一步跟蹤觀察。

綜上所述，溫經托毒方聯合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床效果顯著，比起單純的西醫治療有一定優勢。

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