溫陽利水法治療慢性心力衰竭合并腸屏障功能障礙的臨床觀察

陳婷 王君 常征利 邵雪泉?

慢性心力衰竭（CHF）是大多器質性心臟病進展的最終結局，以多臟器受累為臨床表現。有研究認為，胃腸道既是心力衰竭（簡稱心衰）過程中易損傷的靶器官，又是誘發心衰進展的始動器官［1］。CHF時，胃腸道呈低灌注狀態，腸黏膜缺血缺氧，機械屏障及免疫屏障受到破壞從而引起腸屏障功能障礙（IBD），出現納差，惡心，腹脹等臨床癥狀。腸道是人體內最大的“內毒素庫”，當腸功能屏障受到破壞時可引起腸道細茵移位和腸源性內毒素血癥，內毒素激活炎性介質的釋放，進一步引起心肌細胞損害，從而形成惡性循環，加重心衰。作者應用苓桂術甘湯合真武湯化裁治療心衰合并腸功能障礙患者療效顯著，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2017年12月本院符合心脾腎陽虛證CHF合并IBD患者60例。CHF診斷標準［2］參照《2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure》。IBD 診斷標準參照2006《腸屏障功能障礙臨床診治建議》［3］。中醫診斷標準參照2002版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］。隨機分為2組，各30例。觀察組男18例，女12例；年齡43～73歲，平均年齡（58.61±5.28）歲。病程2～6年，平均病程（3.53±1.5）年。其中冠心病15例、高血壓性心臟病10例、心肌病5例。心功能Ⅱ級14例、Ⅲ級16例。對照組男14例，女16例；年齡40～75歲，平均年齡（56.33±6.51）歲。病程2～7年，平均病程（3.37±1.4）年。其中冠心病17例、高血壓性心臟病8例、心肌病5例。心功能Ⅱ級13例、Ⅲ級17例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）符合CHF合并IBD，有明確的器質性心臟病，按照紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅲ級輕、中度心衰；在原發病基礎上出現腹痛、腹脹、腹瀉或便秘或消化道出血、不能耐受食物等癥狀以及腸鳴音減弱或消失等體征（需要排除麻醉和藥物引起的腸鳴音變化），且血漿內毒素水平增高（ELISA法＞55.34 EU/L）。（2）證屬心脾腎陽虛證，癥見：心悸，短氣乏力，動則氣喘，身寒肢冷，尿少浮腫，脘腹痞滿，食欲不振，惡心欲嘔，大便稀溏或便秘，舌淡胖有齒印苔白，脈沉細。（3）年齡18～75歲。（4）患者自愿參與并簽署知情同意書者。排除標準：（1）惡性腫瘤晚期出現惡液質者。（2）合并原發消化道疾病或有嚴重感染者。（3）目前正在參加或在本研究前1個月內參加過其它臨床試驗的患者。（4）NYHA心功能分級在Ⅳ級的患者。（5）孕婦或哺乳期患者。（6）合并肝、腎、腦、肺和造血系統等嚴重原發性疾病者。（7）有精神疾病者。

1.3 方法 對照組：兩組患者均給予常規治療，積極治療原發病，如降壓、降糖、降脂、抗血小板聚集等藥物治療，同時口服：鹽酸貝那普利10mg，1次/d；酒石酸美托洛爾片25mg，2次/d；螺內酯片20mg，1次/d；莫沙必利5mg，3次/d。必要時根據病情應用硝酸酯類藥物、抗心律失常藥物等，但不得使用其他治療心衰相關藥物及中藥制劑。觀察組：在對照組的基礎上予苓桂術甘湯合真武湯加減（茯苓20g，炒白術15g，熟附片30g（先煎），桂枝15g，黃芪30g，炙甘草10g，澤瀉15g，葶藶子15g，白芍15g，麥冬15g，生姜10g），水煎服，1次/d。療程為4周。

1.4 觀察指標 所有入組患者分別在治療前后評定生命體征、NYHA分級、中醫證候積分、心臟彩超；檢測血漿高敏C反應蛋白（hs-CRP）、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、endotoxin；并記錄安全性相關指標（三大常規、肝腎功能、電解質）及不良反應。

1.5 療效判定 參照2002 版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］自擬中醫癥狀積分表，主要癥狀包括心悸，短氣乏力，身寒肢冷，尿少浮腫，脘腹痞滿，食欲不振，惡心欲嘔，大便稀溏或便秘等。按臨床癥狀無、輕、中、重分別記為0 分、1 分、2 分、3分。療效判定標準：（1）顯效：主次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%。（2）有效：治療后證候積分減少≥30%。（3）無效：治療后證候積分減少＜30%。（4）加重：治療后證候積分超過治療前積分。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以（±s）表示；用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后采用配對t檢驗。等級資料的組間比較則采用兩獨立樣本的秩和檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較［分，（±s）］

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較［分，（±s）］

注：治療后兩組比較，t=-3.86，P＜0.001

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組 30 14.20±3.44 8.17±2.36 12.75 ＜0.001對照組 30 15.07±3.03 11.07±3.37 10.27 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比較（±s）

表3 兩組患者治療前后LVEF、hs-CRP、NT-proBNP、endotoxin比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 n LVEF（%） NT-proBNP（ng/L） endotoxin（ng/L） hs-CRP（mg/L）觀察組 治療前 3051.03±7.25 453±179.61 124.80±31.83 8.83±4.41治療后 3056.90±7.56* 318.60±120.00* 89.60±25.34*# 6.27±2.98*#t值 -3.73 9.39 5.476 4.53 P值 0.001 0.000 0.000 0.000對照組 治療前 3049.80±8.36 432.50±204.67 127.78±28.77 9.00±4.26治療后 3055.03±7.65* 335.87±160.72* 106.30±33.09* 8.53±4.38 t值 -3.52 4.21 4.53 0.41 P值 0.001 0.000 0.000 0.69

2.4 安全性指標 兩組患者治療前、后均進行三大常規及肝、腎功能、電解質檢查，各指標均無明顯異常。其中觀察組出現1腹瀉，持續2d后自行停止，故未停藥或減量，兩組不良反應情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭屬祖國醫學“心水”、“喘證”、“水腫”“痰飲”等范疇，臨床以胸悶、氣促、浮腫等心系癥狀為主，但常見心衰患者同時出現納差乏力、痞滿、腹瀉或便秘等脾胃功能減退之證。張仲景在《金匱要略》中首先提出了“心水”病名：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”。歷代先賢論述了心水病因病機，多數認為本病病位在心，與脾腎密切相關。心陽虛衰無力推動血行則血脈不行，脾陽受損，氣血生化乏源，脾失健運，水飲停于中焦，心脾同病則納呆、痞滿。腎陽虛膀胱氣化不利則水濕內停，水氣凌心。心衰的基本病機特點是心脾腎陽虛為本，血瘀水濕為標。因此，溫陽法是治療心衰的關鍵大法。《素問·靈蘭秘典論》云：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉”。《靈樞·口問》：“胃不實則諸脈虛”。《金匱要略》中提到“四季脾旺不受邪”，中醫認為脾為后天之本，在治療中強調脾胃的重要性。《傷寒論》中“苓桂術甘湯”及“真武湯”為溫陽名方，苓桂術甘湯溫陽補土；“真武湯”溫腎利水，作者自擬溫陽利水方治療陽虛心衰患者療效較好，并可明顯緩解納呆、痞滿等脾胃癥狀。方中茯苓、白術健脾燥濕以化飲為君；附子溫腎壯陽，桂枝入心助陽，兩者溫通血脈為臣；佐以澤瀉、葶藶子利水消腫，一溫一利，效果顯著。配黃芪補益中氣；炙甘草甘溫益氣，緩急養心；生姜助其溫通，能散水氣；白芍斂陰和營，麥冬養陰潤燥，二者共制附桂剛燥之性。諸藥合用，溫而不燥，利而不峻，功擅健脾溫腎利水以濟心陽，心陽得助，則溫通血脈，化氣利水。本資料顯示，兩組患者治療后LVEF均較治療前提高，NT-proBNP水平則較治療前降低，觀察組比對照組臨床療效更為顯著，且中醫證候積分較對照組降低更明顯，表明溫腎利水法可以顯著減少CHF合并IBD患者臨床癥狀，改善心功能，提高生活質量。

腸屏障是指腸道能夠防止腸內有害物質穿過腸黏膜進入其他組織、器官和血液循環的結構和功能的總和，主要以機械屏障和免疫屏障為主。胃腸道血供占全身總量的30%，而腸黏膜及絨毛的血流分別占胃腸道血供的80%和60%，當全身血流減少10%即可導致胃腸道血供減少40%。因此，腸黏膜是胃腸道低灌注最敏感部位，最早出現缺血缺氧［5］。此外，腸道交感神經分布豐富，心衰發生后，交感興奮毛細血管收縮，腸道微循環障礙，加重缺血缺氧。IBD最早以腸道通透性增高，腸絨毛缺血壞死，黏膜下水腫、潰瘍等機械屏障功能受損為主，緊接著淋巴組織免疫球蛋白分泌減少，細胞黏液分泌減少，免疫屏障及黏液屏障功能相繼出現障礙。細菌或其產生的內毒素能夠穿過受損的腸黏膜進入血液循環，定植于腸道以外的器官，此過程稱為細菌移位（BT）。內毒素分子比細菌小，更早于細菌移位，通過門靜脈系統進入血液循環，從而產生腸源性內毒素血癥。細菌及內毒素激活機體免疫系統釋放大量的炎性介質，加重心衰進展。《腸屏障功能障礙臨床診治建議》［3］中明確指出血漿內毒素水平可在一定程度上反映腸屏障功能的改變。喻文立等［6］采用清熱解毒方顯著減輕大鼠腹腔感染所致腸黏膜損傷，改善腸黏膜通透性，減少腸源性內毒素移位，改善腸道屏障功能。此外，內毒素對胃腸動力也有影響。王曉艷等［7］研究發現心衰患者出現不同程度的胃運動節律紊亂和排空障礙，胃電圖主頻、胃慢波均低于正常，且降低程度與心衰的嚴重程度相關。龐玉生等［8］發現CHF引起腸源性內毒素血癥導致低胃動素血癥，胃排空延遲和腸蠕動減弱，腸道內菌群過度生長，細菌和內毒素移位進一步加重。本資料顯示，觀察組患者治療后血漿endotoxin、hs-CRP水平顯著降低，且優于對照組，提示常規治療基礎上加用溫腎利水法可能通過抑制腸道細菌及內毒素移位，減輕體內炎癥反應從而起到治療作用。