血漿D-二聚體在晚期非小細胞肺癌患者化療前后的變化及意義

李英 李海金 戚麗萍 葛麗娜

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率居各類惡性腫瘤的首位［1］。肺癌中非小細胞肺癌（NSCLC）比例占87.05%，被確診時大多數為晚期階段。對于晚期NSCLC化療仍是主要的治療方法。目前惡性腫瘤已被認為是一種“血栓前狀態(tài)”［2］，相關研究證實NSCLC患者同樣存在血液高凝狀態(tài)［3-4］。D-二聚體是繼發(fā)性纖溶的特異性指標。本文探討血漿D-二聚體在晚期NSCLC化療療效評價中的意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年9月本院晚期初治NSCLC患者86例，所有患者均經病理檢查確診為NSCLC，排除嚴重心、肝、腎、感染性疾病、風濕性關節(jié)炎、慢性阻塞性肺病及長期使用激素的患者。其中男55例，女31例；年齡35～78歲，平均年齡51.4歲。所有患者均經胸腹部增強CT、頭顱增強MRI及淺表淋巴結超聲檢查?；熐懊鞔_TNM分期，IIIB期28例、IV期58例；腺癌45例、鱗癌41例；ECOG評分1分37例、ECOG評分2分49例。所有患者均采用標準TP方案化療（多西他賽60mg/m2，順鉑60mg/m2），21d為1個周期，最少化療2個周期。

1.2 D-二聚體檢測方法 化療前24～48h及化療2個周期結束后4周分別抽取患者空腹靜脈血5ml，置于檸檬酸鈉真空管中，并于4h內完成檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測。

1.3 療效評價 采用實體瘤療效評價標準（RECIST）將化療效果分為：完全緩解（CR）所有靶病灶消失，全部淋巴結病理檢查（包括靶結節(jié)和非靶結節(jié)）短直徑必須減少至＜10mm；部分緩解（PR）靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%；進展（PD）以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加≥20%或出現新病灶也視為疾病進展；穩(wěn)定（SD）靶病灶減小的程度未達到PR，增加程度也未達到PD水平，介于兩者之間?；?個周期后18～20d行增強CT和增強MRI檢查進行療效評價。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示。組間比較用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 晚期NSCLC化療前不同病理類型中D-二聚體水平比較 見表1。

2.2 NSCLC化療前不同臨床分期中D-二聚體水平比較 見表2。

表1 不同病理類型晚期NSCLC D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

表1 不同病理類型晚期NSCLC D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

病理類型 n 血漿D-二聚體鱗癌 41 1.13±0.66腺癌 45 1.55±0.96 t值 2.33 P值 0.02

表2 不同分期患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

表2 不同分期患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

臨床分期 n 血漿D-二聚體ⅢB 28 1.03±0.54Ⅳ58 1.51±0.93 t值 2.54 P值 0.01

2.3 化療療效 86例患者中CR 0例、PR 24例、SD 26例、PD 36例，臨床緩解率（CR+PR/CR+PR+SD+PD）27.9%，疾病控制率（CR+PR+SD/CR+PR+SD+PD）58.1%。見表3。

表3 化療前后不同療效組患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

表3 化療前后不同療效組患者D-二聚體水平比較［mg/L，（±s）］

時間 PR SD PD化療前 1.22±0.52 1.69±1.17 1.18±0.67化療后 0.90±0.22 1.31±0.58 1.70±1.07 t值 2.82 1.50 2.54 P值 0.01 0.14 0.01

3 討論

導致惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)包括直接和間接因素，直接因素指腫瘤細胞對血管內皮的直接損傷，腫瘤細胞還可以釋放促凝物質如組織因子（TF）、癌性促凝物質（CP），或通過巨噬細胞釋放細胞因子激活凝血系統(tǒng)使機體處于血栓前狀態(tài)。研究表明［5-6］，晚期肺癌的D-二聚體明顯升高，靜脈血栓栓塞癥風險高。D-二聚體是纖維蛋白單體的降解產物，其水平升高特異性反映繼發(fā)性纖溶活性的增強和凝血酶生成增多，標志著機體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活。腫瘤的轉移過程會加重血液高凝狀態(tài)，增加靜脈血栓塞征（VTE）的發(fā)生風險，在多元回歸分析中，腫瘤分期是最重要的危險因素［7］。腺癌患者VTE的發(fā)生率高于鱗癌［8］，目前認為與腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子有關，本資料中IV期NSCLC患者D-二聚體水平明顯高于III期患者，提示血漿D-二聚體水平隨肺癌臨床分期的增加而升高，這與國內研究結果相一致［9-10］。另外還有大量研究結果顯示，凝血激活程度不僅與肺癌分期有關，還與肺癌的療效預后有著密不可分的聯(lián)系［10-11］。

導致惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的間接因素，主要與治療相關，包括化療、放療、手術、中心靜脈導管等［12］。化療對凝血功能的影響，包括藥物損傷血管內皮，化療可使抗凝活性降低，可改變纖溶活性，還可致促凝物質的釋放。化療可加重血液高凝狀態(tài)，主要表現為PT延長、APTT延長、D-二聚體升高等。本資料中PR組患者化療2周期后D-二聚體較化療前明顯下降（P＜0.05）。SD組患者化療2個周期后D-二聚體變化不明顯（P＞0.05）。PD組患者化療2個周期后D-二聚體比化療前明顯升高（P＜0.05），這與繆敏等研究結果相似［13］?；熆梢贿^性加重血液高凝狀態(tài)，增加血栓形成風險，對于化療有效的患者，腫瘤縮小對內皮細胞損傷減少，釋放相關內源性因子減少，血液高凝狀態(tài)改善。提示凝血功能的變化與腫瘤的進展有相關性，目前療效評價仍以影像學為標準，血腫瘤標志物不能單獨用于評價腫瘤客觀緩解情況。

綜上所述，晚期NSCLC患者血漿D-二聚體水平可間接評價化療療效，且臨床上需警惕高凝狀態(tài)并發(fā)的血栓栓塞并發(fā)癥，定期對晚期肺癌患者嚴密監(jiān)測凝血功能狀態(tài)有必要性和可行性，有一定的臨床意義。