氨氯地平阿托伐他汀鈣片對冠心病患者QT離散度與冠脈病變程度的影響

田華偉 張駿

[摘要] 目的 探討氨氯地平阿托伐他汀鈣片對冠心病患者QT離散度與冠脈病變程度的影響。 方法 選取2015年3月～2017年3月本院收治的冠心病患者100例，依據隨機數字表法分為單藥組和聯合組，每組50例，單藥組給予氨氯地平治療，聯合組給予氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療，比較兩組血壓、血脂、內皮功能、QT離散度、冠脈病變程度、不良反應。 結果 聯合組治療后總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著低于治療前，聯合組治療后高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）顯著高于治療前，聯合組治療后TC、TG、LDL-C顯著低于單藥組，聯合組治療后HDL-C顯著高于治療前和單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）；聯合組和單藥組治療后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、內皮素（ET）、QT間期、QTc、QT離散度顯著低于治療前，聯合組治療后SBP、DBP、ET、QT間期、QTc、QT離散度顯著低于單藥組，聯合組和單藥組治療后一氧化氮（NO）、冠狀動脈心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級顯著高于治療前，聯合組治療后NO、TIMI血流分級顯著高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較基本相同（P>0.05）。 結論 氨氯地平阿托伐他汀鈣片可有效改善冠心病患者QT離散度與冠脈病變程度，且具有良好的安全性。

[關鍵詞] 氨氯地平阿托伐他汀鈣片；冠心病；QT離散度；冠脈病變程度

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）26-0006-05

Effect of amlodipine atorvastatin calcium tablets on QT dispersion and severity of coronary artery disease in patients with coronary heart disease

TIAN Huawei ZHANG Jun

Department of Cardiology， Xiangyang First People's Hospital Affiliated to Hubei Medical College， Xiangyang 441000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of amlodipine atorvastatin calcium tablets on QT dispersion and severity of coronary artery disease in patients with coronary heart disease. Methods A total of 100 patients with coronary heart disease admitted in our hospital from March 2015 to March 2017 were enrolled. According to the random number table method， the patients were divided into single drug group and combined group， with 50 patients in each group. The single drug group was treated with amlodipine. The combined group was treated with amlodipine atorvastatin calcium tablets. The blood pressure， blood lipids， endothelial function， QT dispersion， degree of coronary artery disease， and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total cholesterol（TC）， triglyceride（TG） and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） in the combined group after treatment was significantly lower than that before treatment. High-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in the combined group was significantly higher after treatment than that before treatment. The TC， TG and LDL-C in the combination group were significantly lower than those in the single drug group. The HDL-C level in the combined group was significantly higher than that in the pre-treatment and single drug groups， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure（DBP）， endothelin（ET）， QT interval， QTc and QT dispersion were significantly lower in the combined group and the single drug group than those before treatment. The SBP， DBP， ET， QT interval， QTc and QT dispersion after treatment in the combined group were significantly lower than those in the single drug group. The nitric oxide （NO）， coronary myocardial infarction thrombolytic test（TIMI） blood flow grading in the combined group and the single drug group were significantly higher than before treatment. The NO and TIMI blood flow grading was significantly higher in the combined group than that in the single drug group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was basically the same in both groups （P>0.05）. Conclusion Amlodipine atorvastatin calcium tablets can effectively improve the QT dispersion and the degree coronary artery disease in patients with coronary heart disease， and has good safety.

[Key words] Amlodipine atorvastatin calcium tablets； Coronary heart disease； QT dispersion； Degree of coronary artery disease

冠心病是由冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔阻塞的一種血管性疾病，其臨床可表現為胸痛、心絞痛等癥狀，嚴重可危及生命[1]。目前，冠心病的主要治療方法為對癥和藥物治療，其中氨氯地平是冠心病常用藥物，可有效改善患者的心功能，但仍有部分患者出現心律失常、QT間期（QT interval，正常心電圖中幅度最大波群的起點至T波的終點）及其離散度加長等，嚴重影響其正常生活[2]。而研究顯示，氨氯地平阿托伐他汀鈣片是治療高血壓、冠心病的常用藥物，其療效已被臨床認可。但該藥物在QT離散度與冠脈病變程度的關系還有待進一步考究[3]。對此，本研究通過給予冠心病患者氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療，探討其對患者QT離散度與冠脈病變程度的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2017年3月本院收治的冠心病患者100例，依據隨機數字表法分為聯合組和單藥組，每組50例，本次研究經我院倫理委員會審批且通過；聯合組：年齡40～70歲，體質量指數19.56～31.54 kg/m2，病程0～10年；單藥組：年齡41～69歲，體質量指數19.58～31.25 kg/m2，病程1～9年。兩組一般資料比較，無顯著差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）經臨床癥狀、實驗室、影像學等檢查證實為冠心病[4]；（2）院前1個月無糖皮質激素、免疫、抗炎、抗凝等治療史；（3）無精神病病史或溝通障礙者；（4）患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）有藥物過敏史者；（3）有心、肝、腎等嚴重性疾病者；（4）拒絕或終止本次研究者。

1.3 方法

所有患者在治療前應保持充足的睡眠時間和良好的睡眠質量，同時謹遵醫囑適當攝入部分營養，并給予常規利尿、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血小板、靜脈溶栓等對癥治療，單藥組給予口服5 mL氨氯地平（江西制藥有限責任公司，國藥準字H20083949， 5 mg×21片）+125 mL溫開水治療，1次/d，療程為90 d。聯合組給予口服10 mg氨氯地平阿托伐他汀鈣片（多達一）（德國Pfizer Manufacturing Deutschland GMBH公司，海正輝瑞制藥有限公司分包裝，國藥準字J20160017，10 mg×7片）+125 mL溫開水治療，1次/d，療程為90 d。

1.4 評價指標

統計分析所有患者治療前、治療90 d后血壓、血脂、內皮功能、QT離散度、冠脈病變程度、不良反應。其中血壓檢測前半個小時所有測量人員應排空膀胱，切勿抽煙及飲用相關飲料，靜坐15 min后給予汞柱式血壓計測量雙側上肢血壓，測量3次取平均值，其中科氏音第1個音為收縮壓（systolic pressure，SBP），第5個音為舒張壓（diastolic pressure，DBP）；血脂通過血常規檢測包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；同時所有研究對象晨起空腹抽取上臂靜脈血4 mL置入無菌試管中，分離血清（3000 r/min、8 min、離心半徑9 cm）后，通過免疫比濁法檢測內皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（nitric oxide，NO）；QT離散度[5]，受檢者安靜狀態10 min后平臥位，由專人按常規位置貼放一次性電極片，專人操作多導電生理儀（Hellige Madis 2000型24導），同步體表連接12導聯心電圖的QT間期和QT間期離散度，測試3次，取平均值，QTc=QT/√R-R，QT離散度為不同導聯中最長的QTc減去最短的QTc；（5）冠脈病變程度采用冠狀動脈心肌梗死溶栓試驗（thrombolytic test of coronary artery myocardial infarction，TIMI）血流分級[6]，即動脈血流速度的影像學分級，TIMI0級：血管完全閉塞，閉塞處遠端血管無前向血流充盈。TIMI1級：僅有少量造影劑通過閉塞部位，使遠端血管隱約顯影，但血管床充盈不完全。TIMI2級：部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑前向充盈和排空的速度均較正常冠狀動脈慢。TIMI3級；完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內能迅速充盈和排空；不良反應，包括惡心、頭痛、出汗、頭暈等。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 18.0進行分析，計數資料以（n，%）表示，并采用χ2檢驗，等級資料比較，采用秩和檢驗，計量資料以（x±s）表示，滿足方差齊性則采用獨立樣本t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較

聯合組和單藥組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義（P>0.05），兩組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C較治療前改善，聯合組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C較單藥組改善，差異有統計學意義（P<0.05），單藥組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組血壓比較

聯合組和單藥組治療前SBP、DBP比較，差異無統計學意義（P>0.05），聯合組和單藥組治療后SBP、DBP顯著低于治療前，聯合組治療后SBP、DBP顯著低于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組ET、NO比較

聯合組和單藥組治療前ET、NO比較基本相同，差異無統計學意義（P>0.05），聯合組和單藥組治療后ET、NO較治療前改善，聯合組治療后ET顯著低于單藥組，聯合組治療后NO顯著高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組QT間期、QTc、QT離散度比較

聯合組和單藥組治療前QT間期、QTc、QT離散度比較，差異無統計學意義（P>0.05），聯合組和單藥組治療后QT間期、QTc、QT離散度較治療前改善，聯合組治療后QT間期、QTc、QT離散度顯著低于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.5 兩組TIMI血流分級比較

聯合組和單藥組治療前TIMI血流分級比較，差異無統計學意義（P>0.05），聯合組和單藥組治療后TIMI血流分級顯著高于治療前，聯合組治療后TIMI血流分級顯著高于單藥組，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

2.6 兩組不良反應比較

聯合組和單藥組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表7。

3 討論

冠心病是中老年人常見的心血管疾病之一，臨床常分為穩定性冠心病和急性冠狀動脈綜合征，隨著近年來社會節奏的加快及我國開始進入人口老齡化，該病的發生率日益上升，嚴重影響患者的正常生活[7-8]。

目前，臨床針對冠心病主要以藥物治療為主，其中以氨氯地平最為常見，可有效改善患者病情，其機制主要通過選擇性防止血管平滑肌鈣離子滲透從而緩解外周血管阻力、心肌負荷，但可能由于其藥物單一，部分患者療效欠佳[9]。而有研究顯示，氨氯地平阿托伐他汀鈣片是臨床一種具有降脂作用的新型降壓復方制劑，其組分為苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣，具有調節血脂、保護血管及血管內皮功能的作用，同時可維系血壓平衡[10]。

對此，本研究通過給予患者氨氯地平治療及氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療，結果發現聯合組治療后TC、TG、LDL-C顯著低于治療前，聯合組治療后HDL-C顯著高于治療前，聯合組治療后TC、TG、LDL-C顯著低于單藥組，聯合組治療后HDL-C顯著高于治療前和單藥組，單藥組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C基本相同，聯合組和單藥組治療后SBP、DBP顯著低于治療前，聯合組治療后SBP、DBP顯著低于單藥組，此結果與李玉敏[11]、Maugeais C等[12]研究基本一致，表明聯合組對冠心病患者血脂、血壓的療效較佳。可能由于氨氯地平阿托伐他汀鈣片是由苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣復合組成，故其兼具氨氯地平的療效，可選擇性防止血管平滑肌鈣離子滲透從而緩解外周血管阻力、心肌負荷，降低血管痙攣的發生。而阿托伐他汀鈣是一種他汀類血脂調節藥，有效調節了機體血脂水平狀態；同時作用于肝臟，可使膽固醇的合成減少，加大蛋白結合率，從而降低患者的血壓水平及調脂作用。

同時有研究顯示，多數冠心病患者合并高脂血癥、糖尿病、高血壓、超重等病癥，從而加劇患者的心力負荷及心功能的損傷。尤其是合并高血壓的患者，其血壓的升高可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統，從而引起QT間期及離散度延長[13]。而冠心病的發病機制主要由于冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變，故高脂血癥的患者可加劇冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變，繼而增加心肌缺血、缺氧而加劇心臟壓力負荷，最終出現心力衰竭、猝死的嚴重后果[14-15]。

此外，QT離散度是12導聯體表心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值，其結果可對預測冠心病嚴重程度有一定價值，在心肌缺血時，QT離散度較正常時顯著增大[16]。NO可刺激內皮細胞而引起血管平滑肌舒張。ET是廣泛存在于各種組織和細胞中具有調節心血管功能作用的因子[17]。同時，本研究發現聯合組治療后ET、QT間期、QTc、QT離散度顯著低于單藥組，聯合組治療后NO、TIMI血流分級顯著高于單藥組，此與Horwich TB[18]、陳章強等[19]研究結果基本一致。可能是由于氨氯地平具有擴張外周小動脈，使外周阻力（后負荷）降低的作用，從而減少心肌耗能和氧需求；而阿托伐他汀鈣作用于肝臟，可使膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，能夠有效調節機體血脂平衡，從而改善血管內皮功能及冠脈內粥樣斑塊的形成，進而降低機體的心臟負荷。此外，兩組均有不良反應，且基本相同，此與余盛龍等[20]研究基本一致，且不良反應均在1周后緩解，表明該療法具有良好的安全性。

綜上，本研究仍存在一定的局限性，本次研究樣本量少，不能完全代表所有病例的實際情況，但氨氯地平阿托伐他汀鈣片可有效改善冠心病患者QT離散度與冠脈病變程度，且具有良好的安全性。

[參考文獻]

[1] Bakris G，Briasoulis A，Dahlof B，et al. Comparison of benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in high-risk patients with hypertension and coronary artery disease[J]. Am J Cardiol，2013，112（2）：255-259.

[2] 陳學軍. 氨氯地平聯合卡托普利治療冠心病并高血壓臨床研究[J].河北醫學，2013，19（10）：1545-1547.

[3] 艾建華. 氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓合并冠心病的臨床效果[J]. 中國當代醫藥，2016，23（36）：114-116.

[4] 中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會，等. 中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）[J].中華心血管病雜志，2016，44（5）：382-400.

[5] Jeffers BW，Bhambri R，Robbins J.Incremental blood pressure-lowering effect of titrating amlodipine for the treatment of hypertension in patients including those aged≥55 years[J]. Am J Therap，2015，22（4）：278.

[6] Bakris G，Briasoulis A，Dahlof B，et al. Comparison of benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in high-risk patients with hypertension and coronary artery disease[J]. Am J Cardiol，2013，112（2）：255-259.

[7] 明凱華，雷秀霞，鄒愉，等. 中國廣東地區漢族人群P選擇素糖蛋白配體-1Met62Ile基因多態性與冠心病的相關性探討[J]. 分子診斷與治療雜志，2016，8（4）：237-241.

[8] Benjo AM，El Hayek GE，Messerli，et al. High dose statin loadingprior to percutaneous coronary intervention decreases cardiovascularevents：A Meta analysis of randomized controlled trials[J]. Catheter Cardiovasc Laterv，2013， 85（1）：53-60.

[9] 黃麗，何宗義，李國巖. 氨氯地平、瑞舒伐他汀聯合非諾貝特治療高血壓合并冠心病的臨床研究[J]. 海南醫學，2017，28（12）：1920-1922.

[10] Koyanagi R，Hagiwara N，Yamaguchi J，et al. Efficacy of the combination of amlodipine and candesartan in hypertensive patients with coronary artery disease：A subanalysis of the HIJ-CREATE study[J]. J Cardiol，2013，62（4）：217-223.

[11] 李玉敏. 血脂康膠囊聯合氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并冠心病的臨床療效及其對血脂、血管內皮功能及炎癥的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2016， 24（7）：90-93.

[12] Maugeais C，Tietge UJ，Broedl UC，et al. Dose-dependent acceleration of high density lipoprotein catabolism by endothelial lipase[J]. Circulation，2013，108（17）：2121-2126.

[13] 劉海龍，曹俊達，許圓圓，等. QT離散度與冠脈病變范圍及程度的相關性研究[J]. 基層醫學論壇，2016，20（31）：4399-4400.

[14] Wang W，Mc-Kinnie SM，Patel VB，et al. Loss of apelin exacerbates myocardial infarction adverse remodeling and ischemia-reperfusion injury：Therapeutic potential of synthetic apelin analogues[J]. J Am Heart Assoc，2013，2（4）：1-17.

[15] 郭宗生，王樂豐，王紅石，等. 不同藥物治療對于冠心病患者心室重構及QT離散度的影響[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13（10）：1190-1192.

[16] Alexandre J，Rouet R，Puddu PE，et al. Dronedarone versus amiodarone in preventing premature ventricular contractions in an in vitro model of border zone[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2014，63（1）：49-57.

[17] Walker EA，Dager WE. Bridging with Tirofiban during oral antiplatelet interruption：A single-center case series analysis including patients on hemodialysis[J]. Pharmacotherapy，2017，37（8）：888-892.

[18] Horwich TB，Maclellan WR，Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure[J]. J Am Coil Cardiol，2014，43（4）：642-648.

[19] 陳章強，洪浪，王洪，等. 通心絡對AMI延遲介入治療術后血小板活化因子、血管內皮功能、TIMI血流分級的影響[J]. 中國中西醫結合雜志，2016，36（4）：415-420.

[20] 余盛龍，郭惠莊，張穩柱，等. 氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者的療效[J]. 中國老年學雜志，2016，36（4）：823-825.

（收稿日期：2018-05-24）