加味桂枝茯苓湯對多囊卵巢綜合征血清抗苗勒管激素及子宮內膜容受性的影響

李友云 張 麗 邢素娟 朱前勇

(1 新鄉市中心醫院生殖醫學科，新鄉，453600； 2 解放軍153醫院婦產科，鄭州，450000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS)是因機體內分泌或代謝失常導致的婦科疾病，主要表現為排卵障礙，是育齡女性不孕的常見疾病之一[1]。目前臨床多采用促排卵藥物進行治療，雖有較高的排卵率，但妊娠率率低、流產率高使療效差[2-3]。PCOS患者常合并胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂或性激素水平異常，致子宮內膜發育障礙，影響子宮內膜容受性，不利于精子著床，因此如何提高子宮內膜容受性是治療PCOS的關鍵。PCOS屬于中醫“月經不調”“閉經”“不孕癥”“癥瘕”等范疇[4-5]，歷代醫家均認為腎虛是發病的根本，腎陽虧虛致脾陽無以溫煦，脾失健運水濕內停，痰濁叢生，痰濕阻滯沖任，日久成瘀，故補腎調沖任是治療關鍵。加味桂枝茯苓湯組方源自《金匱要略》的桂枝茯苓丸，針對PCOS病機加強溫補腎陽之品。臨床不乏加味桂枝茯苓湯治療婦科疾病的報道，但其作用機制尚不明了，基于此我們利用該湯劑治療60例PCOS患者并對其作用機制進一步探析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年6月新鄉市中心醫院收治的PCOS合并不孕患者60例為研究對象，按照隨機數字表隨機分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組患者年齡21～34歲，平均年齡(27.7±2.3)歲；月經紊亂時間8～19個月，月經紊亂平均時間(14.6±1.3)個月；體重指數(27.45±2.81)kg/m2；對照組患者年齡22～35歲，平均年齡(28.1±2.5)歲；月經紊亂時間9～18個月，月經紊亂平均時間(14.3±1.8)個月；體重指數(28.6±2.4)kg/m2；2組一般資料等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經倫理委員會批準(倫理審批號：H7283921)。

1.2 診斷標準 西醫參照美國生殖醫學學會制定的《人類生殖和胚胎》中PCOS的相關診斷標準；中醫參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行中醫辨證，屬于腎虛證月經不調、閉經、不孕；腎虛證的臨床癥狀為：月經來時不定或提前或延后，或先后不定期，更有甚者停閉而致不孕；頭暈耳鳴，腰骶酸痛，面色淡暗，性欲減退；舌淡暗，苔薄白，兩尺脈沉弱[6-7]。

1.3 納入標準 1)符合中西醫診斷標準者，有生育要求者；2)年齡在20～35歲之間，且3個月內無使用激素類藥物；3)患者愿意接受隨訪，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)治療期間同時使用其他與克羅米芬同類的促排卵藥物者；2)既往用促排卵無效，已無生育需求者；3)其他器質性生殖器官病變引起的月經不調者

1.5 脫落與剔除標準 1)未嚴格按試驗方案規定用藥堅持治療者；2)臨床試驗過程中自然脫落、失訪；3)受試者發生并發癥或嚴重不良反應者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予枸櫞酸氯米芬膠囊治療(商品名：克羅米芬，上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021107)，用法為：從第1個月經周期的第5天開始囑咐患者口服50～100 mg/d，5 d為1個療程，總療程為3個月經周期。

1.6.2 觀察組 在對照組基礎上給以加味桂枝茯苓湯，該方由桂枝12 g、茯苓15 g、白術15 g、牡丹皮12 g、桃仁9 g、赤芍12 g、白芍9 g、肉蓯蓉9 g、淫羊藿12 g、菟絲子12 g、香附9 g、柴胡12 g、甘草6 g組成，煎煮2次，獲得200 mL混合濃縮藥液，早晚溫服100 mL，5 d為1個療程，總療程為3個月經周期。

1.7 觀察指標

1.7.1 治療后記錄一般情況 包括記錄月經恢復率、排卵率、妊娠率和流產率。

1.7.2 經陰道彩色多普勒超聲(TV-CDFI)檢查 于月經周期第4天，患者取膀胱截石位，設備為LOGIQ型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)，將避孕套套住陰道探頭，表面涂少許耦合劑后采用7.5～10 MHz的陰道探頭頻率置陰道內，測量排卵當日子宮內膜厚度和子宮動脈血流頻譜，以血流動力學指標，即阻力指數(RI)和搏動指數(PI)作為子宮動脈血流的統計值，上述數據均取3次測量均值為最后記錄。

表1 2組血清性激素比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

1.7.3 性激素測定 采集患者晨間血檢測觀察2組治療前后性激素指標，包括血清睪酮(T)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)以及LH/FSH比值。

1.7.4 血清抗苗勒管激素(AMH)測定 治療前后空腹采集靜脈血5 mL，采血時間有行經的患者于月經周期第3～5天，而閉經患者在超聲提示無優勢卵泡發育時，離心取上清檢測AMH。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定：痊愈：患者月經周期恢復28～32 d的正常范圍或成功妊娠；顯效：患者月經周期恢復至40 d以內；有效：月經3個月內來潮1次以上；無效：仍閉經，或月經周期未見改善。

2 結果

2.1 2組性激素比較 治療后2組T、LH、FSH及LH/FSH均有不同程度下降，其中觀察組下降的趨勢更為明顯，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組月經、排卵率、妊娠率以及流產率比較 2組治療后月經均有一定程度的恢復，排卵率及妊娠率上調，流產率下降，觀察組上述指標改善明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組月經恢復正常、排卵、妊娠及流產比較[例(%)]

2.3 2組子宮內膜、子宮血管阻力指數及搏動指數比較 治療后2組子宮內膜均有增加，RI及PI均有不同程度減少，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組下調較對照組明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組子宮內膜、PI、RI比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.4 2組治療前后AMH表達比較 治療后2組AMH表達均有不同程度上調，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組上調較對照組明顯(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組AMH表達比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

3 討論

PCOS具有復雜的發病機制，現代醫學認為其與環境、遺傳、炎性反應胰島素抵抗等密不可分。多種因素的共同作用下導致患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常，垂體對促性腺激素釋放激素的敏感度增加，大量促黃體生成素分泌，進而誘發大量雄激素合成，故PCOS患者常表現為LH/FSH比值升高、胰島素抵抗、高雄激素血癥等內分泌失調綜合征[8-9]。本研究對照組患者接受克羅米芬促排治療，該藥是誘導PCOS排卵的一線用藥，具有拮抗及激動雌激素雙重藥理效應，通過刺激下丘腦競爭性結合雌激素受體而優先發揮拮抗雌激素效應，上調促卵泡生成激素水平，促進卵泡生長發育，待優勢卵泡形成后雌激素的釋放量逐漸增加，通過正反饋激發排卵前促性腺激素的釋放達峰值，實現排卵。研究結果顯示2組口服克羅米芬后T、LH、FSH以及LH/FSH比值均顯著降低，這提示克羅米芬確了調整PCOS患者水平而提高排卵率。然而克羅米芬存在一定的局限性，本研究顯示對照組患者妊娠率僅為31.3%，這與國內外諸多相關文獻[10-12]所得數據基本一致。我們認為克羅米芬是通過拮抗雌激素而促進排卵，但同時可導致子宮內膜變薄，增加宮頸黏液的分泌，不利于受精卵順利著床。

中醫藥以其多靶點整體調控作用被廣泛運用于多系統疾病的治療，其在改善子宮內膜受容性的優勢臨床亦不乏報道[13-15]。中醫并無PCOS病名記載，根據其臨床表現該病可歸納為“月經不調”“閉經”“不孕癥”“癥瘕”等范疇，歷代醫家認為腎虛是此類病癥的發病基礎，腎-天葵-沖任-胞宮軸功能失調是導致PCOS的關鍵，腎陽為元陽，腎陽虧虛，氣化失司則臟腑氣血溫煦不足，累及脾臟致其運化水谷精微能力減弱，水濕內停，凝聚成痰，痰飲壅堵經脈，加之腎精不足者肝體失養，疏泄失司，血行不暢，日久成瘀，痰瘀互結；痰濕、瘀血等病理產物的堆積壅堵沖任、胞宮，故出現巢體積增大、月經不調、卵子無法順利排出等。痰濕、瘀血等日久不化而積聚成癓瘕等癥。由此不難發現，腎陽虧虛是PCOS本質，脾失健運致氣血痰瘀內阻，虛實夾雜是重要病機，基于此溫補腎陽是治療的關鍵，兼健脾祛濕，疏肝活血化瘀[16-17]。加味桂枝茯苓湯組方源自《金匱要略》的桂枝茯苓丸，方中桂枝是溫陽通脈之品，血得溫則行，瘀滯可除；茯苓、白術合用共奏健脾益氣，化濕祛痰之功；桃仁是活血化瘀之良品，助君藥桂枝祛宮內之瘀血；肉蓯蓉、淫羊藿可補腎陽，益精血，菟絲子可補益肝腎，平補腎陰腎陽，三藥合用加強溫補腎陽之功，腎陽足則臟腑溫煦有源。牡丹皮、赤芍性均微寒，活血化瘀基礎上更可涼血清熱，避免瘀血久而化熱更加劇氣血津液不足之勢。柴胡、香附共入肝經，共奏疏肝解郁之功。整方通因通用，溫通藥物與涼血藥物合用，溫補而無耗傷陰血之嫌[18-20]。結果顯示加用加味桂枝茯苓湯的觀察組患者明顯降低了子宮動脈及卵巢間質動脈的阻力指數及搏動指數，這提示該湯劑有效降低了血管阻力，改善了子宮及卵巢的血液循環，同時我們發現加味桂枝茯苓湯有效改善了子宮內膜厚度，改善了子宮的容受性，為受精卵著床提供更為理想的環境，結果顯示觀察組患者的妊娠率明顯高于對照組，流產率亦有明顯下降，這提示加味桂枝茯苓湯可通過改善子宮內膜形態及血流分布為優勢卵泡或黃體提供更豐富的營養，改善子宮內膜容受性。

隨后我們檢測了2組AMH水平變化，AMH是轉化生長因子G家族的重要因子，隨之年齡增長其在體內水平逐漸增加，其水平高低與下丘腦-垂體-性腺軸密不可分，AMH竇前和小的竇卵泡的顆粒細胞分泌，可體現卵巢的儲備功能，但有學者證實高水平AMH降低了卵泡對促卵泡生成素的敏感性[21-22]，從而導致卵泡發育異常，隨之無排卵。本研究顯示2組治療前外周血AMH水平明顯高于正常水平，一定干預后2組AMH水平均有所下降，其中觀察組下調的趨勢更為明顯，這提示加味桂枝茯苓湯可通過降低機體AMH水平，增強卵泡對FSH的敏感度而促進排卵。

總之，加味桂枝茯苓湯可明顯改善PCOS患者子宮容受性，提高了排卵率及妊娠率。