加味定喘湯聯合抗癆治療對重癥肺結核患者的臨床療效及對免疫功能的影響

龔惠莉 陳 艷 張燕玲 馮明玉

(上海市浦東新區肺科醫院，上海，201209)

結核病是嚴重威脅人類健康的傳染病，我國是世界上結核病負擔最重的國家之一，發病率較高，并且耐藥性較為嚴重，導致臨床治療該病較為困難，重癥肺結核會增加患者的死亡率[1-2]。目前西醫抗癆治療可緩解患者臨床癥狀，但其控制病情較為緩慢，治療效果不太理想。研究[3]表明，中藥對結核分歧桿菌具有抑制作用，可調節人體免疫功能，降低西藥引起的不良反應。中醫學認為，肺結核由氣血不足、體質虛弱、感染癆蟲所致，因此治療以滋陰潤肺、清熱殺蟲、化痰祛瘀為主要治療原則，加味定喘湯有清熱化痰、宣肺平喘、解痙止咳等功效[4-5]。因此本研究旨在探討在西醫抗癆的基礎上聯合加味定喘湯治療重癥肺結核的臨床療效及其對患者免疫功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2017年10月浦東新區肺科醫院收治的重癥肺結核患者79例，按隨機數字表法將其分為觀察組(n=40)和對照組(n=39)。對照組中男25例，女14例；年齡28～73歲，平均年齡(46.57±2.79)歲；病程1～10年，平均病程(4.86±1.75)年。觀察組中男24例，女16例；年齡25～70歲，平均年齡(47.13±2.85)歲；病程1～9年，平均病程(4.59±1.81)年。2組患者主要基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已得到我院醫學倫理委員會審批(審批號PFLL20151001)。

1.2 診斷標準 符合《傳染病學》[6]及《中醫病證診斷療效標準》[7]中關于重癥肺結核的診斷標準，辨證為肺陰虧虛、陰陽兩虛等型。

1.3 納入標準 符合上述中西醫診斷標準，且經CT、X線胸片檢查確診者；病灶范圍在3個肺野以上者；病灶部位呼吸音減弱，或聞及支氣管呼吸音及濕羅音者；病灶部位呈斑片狀并伴有實變、壞死、空洞等病變者；痰菌涂陽或培陽，紅細胞沉降率增快者。自愿參與本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 肺外結核者；使用過激素或免疫抑制劑治療者；有結核性胸膜炎或其他并發癥者；自身有免疫性疾病者；近期有內外傷或手術史者；有認知功能障礙或精神疾病者；合并心、肝、腎等其他原發性疾病者等。

1.5 脫落與剔除標準 臨床資料不全者；正在參加其他藥物臨床實驗者；治療過程有嚴重不良反應及并發癥，不能繼續治療者；治療中途主動退出者；治療后失訪者等。

1.6 治療方法 1)對照組給予西醫抗癆治療，包括口服異煙肼片(上海信誼藥廠有限公司，H31020495)，按體重每日10～20 mg/kg，每日不超過0.3 g；空腹口服利福平膠囊(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020771)0.45 g～0.6 g/d，空腹頓服，每日不超過1.2 g；吡嗪酰胺片(廣東臺城制藥股份有限公司，國藥準字H44020947)15～30 mg/(kg·d)頓服，2～3次/周，最高劑量為2 g/d，最多使用3次/周，鹽酸乙胺丁醇片(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022349)，每日15 mg/kg頓服1次；連續服用2個月后，再服用10個月同樣劑量的異煙肼、利福平以鞏固治療。2)觀察組在上述治療的同時給予加味定喘湯治療，方藥組成：法半夏、甘草各6 g，炙麻黃8 g，杏仁9 g，紫菀15 g，桑白皮、黃芩、紫蘇子、白果、款冬花各10 g。加水煎煮濃縮至300 mL，分早晚2次溫服，1劑/d，連續進行2個月的治療。

1.7 觀察指標 1)采集2組患者治療前后空腹靜脈血4 mL，一部分取全血，另一部分經3 500 r/min離心10 min取血清。采用流式細胞儀檢測2組患者外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+比例，并計算CD4+/CD8+。2)采用ELISA檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。3)比較2組患者治療前后中醫證候積分及總分，包括盜汗、發熱、咳痰、乏力、食欲下降等癥狀，各證候積分0～3分。4)統計2組臨床療效。5)治療后每個月進行痰涂片及痰培養，統計痰菌連續3個月以上轉陰者，計算轉陰率=轉陰例數/總例數×100%；記錄2組治療期間發生的咳血、氣胸等不良反應。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]評價療效標準：患者各臨床癥狀基本消失，紅細胞沉降率正常或減慢2/3以上為顯效；各臨床癥狀明顯減輕，體征有所好轉，紅細胞沉降率減慢1/2以上為有效；各臨床癥狀、體征無改善或加重，紅細胞沉降率未減慢或升高為無效。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者治療前后T細胞亞群變化 與治療前比較，治療后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+顯著升高(P<0.01)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.01)，2組CD8+比例顯著降低(P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后T細胞亞群變化

注:與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

表2 2組患者治療前后血清炎性因子比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

表3 2組患者治療前后中醫證候積分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療后2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較治療前顯著降低(P<0.01)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 2組患者治療前后中醫證候積分比較 與治療前比，治療后2組盜汗、發熱、咳痰、乏力、食欲下降積分及總分顯著降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4 2組臨床療效比較 治療后觀察組臨床總有效率為95.56%，顯著高于對照組的70.45%(χ2=6.531，P=0.011)。見表4。

表4 2組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

2.5 2組患者痰菌轉陰率及不良反應發生率比較 治療2個月后，對照組痰菌轉陰率為43.59%(17/39)，顯著低于觀察組的67.50%(27/40)(χ2=4.575，P=0.032)；治療期間對照組咳血1例，氣胸1例，不良反應發生率5.13%(2/39)，觀察組未發生不良反應，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 結論

肺結核是由結核桿菌引起的以免疫功能低下為特征的疾病，臨床表現為低熱、乏力、盜汗等全身性重度癥狀，嚴重者出現咳痰咳血，繼續發展會導致患者肺部出現空洞、毀損等，該病的死亡率不斷上升[9-10]。目前常規西醫抗癆治療以異煙肼、利福平等藥為主，但殘存的結核桿菌在抗生素壓力下適應性生長，降低了藥物療效，造成細菌出現耐藥性，致使治療困難，病情遷延反復，嚴重影響患者健康。

重癥肺結核屬中醫“肺癆”“肺疳”“癆瘵”范疇，該病多與脾、腎有關，主要病機為先天稟賦虛弱、后天嗜欲無節、氣血不足、感染癆蟲、侵襲肺臟[11]。《古今醫統·癆瘵門》中記載：“凡此諸蟲……著于怯弱之人……日久遂成癆瘵之證”，認為本病與癆蟲和正氣虛弱等有關；《黃帝內經》：“大骨枯稿，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內痛引肩項，身熱……”，認為該病與體質虛弱、氣血不足等有關[12-13]。中醫治療以滋陰降火、潤肺益氣、健脾補腎為主，佐以抗殺癆蟲。本研究所用加味定喘湯出自《攝生眾妙方》，方中法半夏燥濕化痰，消腫止痛，多用于痰多咳喘；炙麻黃宣暢肺氣，內降上逆之氣，以復肺司肅降之常，故善平喘；杏仁潤腸止咳；祛痰定喘；紫菀祛痰止咳；桑白皮止咳鎮痛；黃芩燥濕解毒，清熱瀉火；紫蘇子消痰降氣，止咳平喘；白果定咳平喘，斂肺氣，殺蟲；款冬花祛痰止咳，調肺下氣；甘草補中益氣，化痰止咳，調和諸藥。全方共奏止咳化痰、清熱燥濕，潤肺平喘等功效[14-15]。肺結核患者初感疲勞乏力、干咳、食欲不振，形體逐漸消瘦，重者出血咳血、潮熱、盜汗、形體明顯消瘦等癥。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后2組盜汗、發熱、咳痰、乏力、食欲下降積分及總分顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；治療后觀察組臨床總有效率為95.56%，顯著高于對照組的70.45%；治療6個月后，對照組痰菌轉陰率為43.59%，顯著低于觀察組的67.50%，治療期間對照組不良反應發生率5.13%，觀察組未發生不良反應，提示加味定喘湯聯合抗癆治療可有效緩解重癥肺結核患者臨床癥狀，安全性高，且療效顯著優于單獨西醫抗癆治療。

結核菌能逃避巨噬細胞的殺滅機制，在肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞內增殖，誘導產生大量的免疫遞質及炎性細胞因子，因此患者存在免疫功能紊亂和炎性反應異常[16-17]。中醫學認為，肺結核患者機體正氣不足，導致其氣血陰陽動態失衡，細胞異常增殖(陽盛)，而凋亡減退(陰虛)，出現陽盛陰虛證，導致免疫功能缺陷或低下[18]。現代藥理研究[19-20]表明，麻黃主要成分麻黃素能抑制炎性細胞浸潤和炎性反應遞質釋放，使痙攣的氣管平滑松弛，減緩氣道重塑，緩解肺結核癥狀；黃芩可提高機體免疫功能，具有較強的抗炎作用，緩解平滑肌痙攣；白果能清除體內氧自由基，提高機體免疫功能；桑白皮可提高機體抵抗力，清除炎性因子，對平滑肌有解痙作用；杏仁能夠調節機體免疫功能；法半夏、紫蘇子、款冬花等均有較好的抑菌作用。本研究中，與治療前比較，治療后2組全血CD3+、CD4+比例及觀察組CD4+/CD8+顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，2組CD8+比例顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；與治療前比較，治療后2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著降低，且觀察組均顯著低于對照組，提示加味定喘湯聯合抗癆治療可顯著提高重癥肺結核患者免疫功能，減輕炎性反應。

綜上所述，加味定喘湯聯合西醫抗癆治療可有效緩解重癥肺結核患者臨床癥狀，提高免疫功能，減輕炎性反應，安全性高，且療效顯著優于單獨西醫抗癆治療，值得臨床推廣應用。