EGFL7在乳腺癌中的研究進展

闕海濤 曹斌 秦志剛

摘 要：表皮生長因子樣結構域7是表皮生長因子樣蛋白家族的成員，是一種極為關鍵的血管生成因子和血管發育調節因子，在不同類型細胞中均有表達。EGFL7在早期胚胎的血管中表達較高，主要調節發育過程中的血管生成，促進內皮細胞增殖，形成有功能的血管網，促進組織增長和再生。與其在胚胎期較強的表達相比，在成人體內的表達量微乎其微，異常高表達的EGFL7常在多種惡性腫瘤中出現。目前越來越多的證據表明，EGFL7可調節腫瘤血管生成、促進腫瘤轉移和侵襲。腫瘤組織中EGFL7高表達常常提示腫瘤生長和轉移較為活躍及不良的預后。近年來，一系列研究表明，EGFL7的表達與乳腺癌的發生發展、轉移過程密不可分，且在提示預后方面發揮著關鍵作用。本文就EGFL7在乳腺癌中的研究進展作一綜述，為臨床診斷及治療提供新思路。

關鍵詞：表皮生長因子樣結構域7；乳腺癌；腫瘤診斷

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.010

文章編號：1006-1959（2018）23-0032-05

Abstract：Epidermal growth factor-like domain 7 is a member of the epidermal growth factor-like protein family and is a critical angiogenic factor and vascular developmental regulator that is expressed in different cell types. EGFL7 is highly expressed in the blood vessels of early embryos， mainly regulating angiogenesis during development， promoting endothelial cell proliferation， forming a functional vascular network， and promoting tissue growth and regeneration. Compared with its strong expression in the embryonic stage， the expression level in adults is negligible， and abnormally high expression of EGFL7 is often found in many malignant tumors. There is increasing evidence that EGFL7 regulates tumor angiogenesis， promotes tumor metastasis and invasion. High expression of EGFL7 in tumor tissues often indicates a more active and poor prognosis of tumor growth and metastasis. In recent years， a series of studies have shown that the expression of EGFL7 is inseparable from the occurrence and development of breast cancer， and plays a key role in prognosis. This article reviews the research progress of EGFL7 in breast cancer， and provides new ideas for clinical diagnosis and treatment.

Key words：Epidermal growth factor-like domain 7；Breast cancer；Tumor diagnosis

乳腺癌（breast cancer）是一種常見于女性的惡性腫瘤，且在我國的發病率逐年上升，已躍居我國女性癌癥發病率首位，其引發的病死率居第6位且仍呈上升趨勢，嚴重危及女性健康[1，2]；而探索乳腺癌的發病及進展機制，尋找潛在的診斷及治療靶點，愈發成為眾多課題組的研究熱點。表皮生長因子樣結構域7（epidermalgrowthfactor-likedomain 7，EGFL7）又稱為Notch4-lik、VE-stain、Neul，其主要由上皮織分泌，亞細胞定位分析位于胞漿與胞膜[3]，作為關鍵血管生成因子和細胞膜受體的重要調節因子，在許多組織中都有表達。研究顯示它在多種腫瘤如鼻咽癌、胃癌、腎透明細胞癌、結直腸癌、口腔癌和食道癌、胃癌、肝細胞癌、胰腺癌、肺癌等腫瘤血管的管腔形成、功能完善上發揮著重要作用[4-8]。近年來，越來越多的研究發現，EGFL7與乳腺癌的發生及進展密切相關，分析EGFL7在乳腺癌發生、發展中的變化與機制，有望使其成為乳腺癌預后診斷的標志物以及治療新靶點。

1 EGFL7的結構特點、生物學功能和表達

1.1 EGFL7的結構特點 EGFL7作為一個在血管內皮特異性表達基因，在2003年和2004年分別被兩個實驗室獨立發現，且分別命名為VE-stain和EGFL7[9，10]。哺乳動物的EFGL7基因高度保守，使用熒光原位雜交技術（FISH）顯示其位于人和小鼠的9號染色體（9q34.3）和2號染色體（2A3）上，分別編碼29.629.6kDa蛋白質（273個氨基酸）和29.8 kDa（275個氨基酸）蛋白質。首次檢測到該蛋白質在胚胎的血管結構中特異表達，促進新生血管的塑形、發育。在結構上，從氨基酸到羧基端依次分為：一個N末端信號肽、一個富含半胱氨酸的EMI結構域、兩個位于中心的EGF 重復結構域、細胞附著位點（Arg-Gly-Asp） （RGD）基序和卷曲螺旋[3，4，9]。

1.2 EGFL7的生物學功能 N末端信號肽提示EGFL7是一種分泌性蛋白，主要定位于內質網及高爾基體等分泌功能細胞器。而富含半胱氨酸的EMI結構域則參與調節細胞間粘附的作用。上述兩個結構域與細胞外基質結合蛋白極為相似，例如彈性蛋白微纖維界面定位蛋白（EMILIN）和層粘連蛋白，可推測其與細胞間的粘附、移動功能極為相關[11]。位于中心的兩個EGF 重復結構域，其中一個的結構域組成與Delta-Serrate-LAG-2結構域同源，可參與蛋白質與Notch受體的相互作用[12]，而另一個EGF樣結構域與Ca2+結合，調節蛋白質的結構變化，從而發揮功能[9]。EGFL7的分泌受其他ECM蛋白的影響。例如，纖連蛋白和1型膠原，新生血管侵入新組織時遇到的ECM蛋白能夠促進EGFL7的沉積[13]。EGFL7調節血管內皮細胞活性的能力與其結構性EGF樣結構域一致，這是許多已知為血管生成因子的EGF樣蛋白的關鍵特征，包括但不限于EGF，肝素結合性表皮生長因子（human proheparin-binding EGF-like growth factor，HB-EGF），轉化生長因子α（TGF-α）和EGFL6[14]。

1.3 EGFL7的表達 為了檢測EGFL7在人體細胞，組織和器官中的差異性表達，研究者查閱了BioGPS基因表達譜發現，EGFL7的表達在CD34+細胞，CD105+內皮細胞，心肌細胞，胎兒和成體肺，胎兒甲狀腺，平滑肌，胎盤和心臟中最高。此外，EGFL7的基因表達受轉錄調節機制控制并且嚴格限于內皮細胞[9，10，15，16]。上述研究還發現，在早期胚胎的發生過程中，于胚外中胚層中檢測到了EGFL7mRNA表達，并且證明其在內皮細胞分化，建立脈管系統的過程中起關鍵作用。在整個胚胎發育過程中，EGFL7的表達與胎肝激酶-1（fetal liver kinase-1，flk-1）的表達趨勢相一致，而flk-1是胚胎發育期間早期血管祖細胞的特異性標記物，EGFL7的表達甚至還要早于flk-1[9]。值得注意的是，EGFL7在除高度血管化的組織，如肺臟、心臟、子宮和卵巢的其他成年個體組織中的表達微乎其微，這些研究表明EGFL7可能在介導血管形成中起關鍵作用。實際上，隨后的研究表明EGFL7可以促進內皮細胞遷移和血管結構形成，發芽和侵襲[16]。腫瘤組織以血管豐富，易于轉移播散為特點，以此為出發點，接下來的一系列研究集中于EGFL7在腫瘤中的表達，探究EGFL7作為血管形成的關鍵調控分子是否也參與其中。結果發現，與正常組織中極低的水平相比，EGFL7在多種腫瘤如肝癌、肺癌、乳腺、垂體腺瘤、卵巢癌、子宮內膜、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌等細胞內高表達[17-21]，且有研究指出其與部分腫瘤（肝癌、膠質瘤、卵巢癌、乳腺癌、胃癌）TNM分期及預后密切相關[20-25]，EGFL7在保護內皮細胞免受應激誘導的細胞凋亡中也發揮著作用[26]。因此，EGFL7具有作為新型腫瘤標志物的可能，預測腫瘤的惡性程度及預后。

2 EGFL7在乳腺癌中的研究現狀

原發性乳腺癌是一典型的多血管腫瘤，如前所述，EGFL7在胚胎時期與血管管腔的生成和塑形密切相關，成年個體僅有大量血管新生的組織可出現表達上調，如妊娠期的子宮和炎癥組織等。而多種腫瘤細胞都高表達EGFL7，這種獨特的表達方式表明 EGFL7可能與腫瘤血管的生長和塑型相關。

2.1 EGFL7與乳腺癌惡性程度 劉志勇等[27]較早地利用動物模型探究EFGL7與乳腺癌的關系，檢測到種植瘤組織中EFGL7在mRNA轉錄水平表達顯著升高，免疫組織化學示血管內皮生長因子（VEGF）、血小板反應蛋白（TSP1）等強陽性表達，提示血管生成極為旺盛。在使用shRNA沉默種植瘤細胞EGFL7后，瘤體顯著減小，微血管密度顯著降低。VEGF及TSP1由強陽性轉為弱陽性或者陰性。提示EGFL7在乳腺種植瘤的血管生成中起著極為重要的作用，并提出了MMP-2/TIMP2及VEGF/TSP1兩種可能的信號機制。

介于mRNA水平檢測的不穩定性，其他研究者使用更為可靠的免疫組織化學方法對比了EFGL7在正常人體上皮組織及相對應來源的腫瘤組織表達水平，并進行了內源性EFGL7蛋白的亞細胞定位[28，29]。發現EFGL7大多分布于細胞質中，這與其分泌性蛋白的特征相符合。研究者觀察到EGFL7在人上皮腫瘤組織中顯著上調，表明EGFL7是人類上皮腫瘤，特別是肝細胞癌和乳腺癌的潛在生物標志物。乳腺組織在生理正常狀態和癌變狀態下EFGL7表達差距懸殊，在乳腺癌中其表達顯著強于正常乳腺組織。而EGFL7的過表達與乳腺癌轉移和預后不良相關的臨床病理特征顯著相關，如TNM分期，淋巴轉移，ER和Her2陽性率[30]。一項囊括了211例乳腺癌患者的臨床研究發現[28]，樣本中蛋白和轉錄物的檢測顯示EFGL7在乳腺腫瘤細胞中極高地表達。在活檢組織免疫組織化學檢測中，低分化的乳腺癌細胞常表現為EFGL7強陽性且更易轉移，且分化程度與陽性等級密切相關。EFGL7表達在浸潤性導管癌中明顯高于浸潤性小葉癌，在浸潤性導管癌亞群中，EFGL7轉錄物的表達與SBR評分和ER 狀態相關。在淋巴結中，EFGL7的水平與原發病灶的組織學類型相關，乳腺導管癌中檢出的比例比在小葉癌中更高。最近的一項研究分別檢測了EGFL7及β-catenin蛋白在93例乳腺癌組織（包含淋巴結轉移病例及遠處轉移病例）與54例乳腺纖維腺瘤和腺病組織中的表達以及血清中EGFL7蛋白水平[29]。結果發現與乳腺纖維腺瘤和腺病等良性組織病變相比，GFL7蛋白在乳腺癌組織中的表達遠遠高出。EGFL7蛋白表達水平與乳腺癌淋巴結和遠處轉移呈正相關，發生淋巴結和遠處轉移的乳腺癌患者血清中EGFL7蛋白水平高于無轉移的乳腺癌及乳腺纖維腺瘤和腺病組織，而伴有遠處轉移的乳腺癌與只伴淋巴結轉移的乳腺癌病例在血清EGFL7蛋白水平比較并無差異。

研究者分析了相關患者的隨訪資料后發現，具有高EGFL7表達的乳腺癌患者的預后實際上也比具有低EGFL7表達的患者更差[30]。重要的是，采用多變量Cox回歸分析表明，高EGFL7表達乳腺癌患者預后的獨立危險因素，提示EGFL7可能是這種頭號女性惡性腫瘤的有效預后標志物。

2.2 EFGL7與免疫逃逸 腫瘤的侵襲轉移過程中為了應對宿主免疫系統的免疫應答，往往伴隨著免疫逃逸，其中的機制各不相同。Delfortrie S等[32]首次發現了EFGL7參與乳腺癌免疫逃避的現象，初步證明EGFL7可通過抑制血管內皮細胞活化，阻止免疫細胞進入腫瘤塊，從而庇護腫瘤細胞免受免疫系統攻擊。首先他們發現，將EGFL7在乳腺癌中過度表達可以促進免疫功能正常小鼠的腫瘤生長和轉移，但在免疫缺陷小鼠中并未觀察到此現象。隨后他們檢測了腫瘤血管內皮中ICAM-1和VCAM-1這兩種促進免疫細胞附著和浸潤的關鍵內皮粘附分子水平，發現增加EGFL7表達后，上述兩種分子顯著下調，同時下降的還有免疫刺激細胞因子IFN-γ，IL-12，但是EFGL7本身并不會直接影響免疫細胞的應答活性。在瘤體組織染色切片中發現，高表達EFGL7的腫瘤組織中炎細胞浸潤較差。由此可見，EGFL7主要通過降低介導免疫細胞浸潤的內皮分子的表達，阻止免疫細胞通過，促進腫瘤的進展。繼動物實驗之后，最新的研究檢測了人乳腺癌瘤周血管中EGFL7的表達水平和作為內皮激活的標志物的ICAM-1的表達水平[24]，該研究將來自2005年治療的204名患者的乳腺癌樣品（174名侵入性和30名原位）對CD31，ICAM-1進行免疫染色，并使用原位雜交對EGFL7進行染色。使用半定量尺度在腫瘤周圍區域評估ICAM-1和EGFL7的表達水平。發現在CD31+血管中ICAM-1的表達與EGFL7的表達之間存在強烈且顯著的負相關。進一步探究發現，EGFL7可下調ICAM-1表達，而ICAM-1在相同條件下對EGFL7表達沒有影響，進一步側面證明，EGFL7在與免疫滲透相關的內皮細胞活化中起調節作用，抑制癌旁血管內皮細胞活化，從而阻止免疫細胞通過。可作為抗癌免疫療法的潛在治療靶標。

3 EFGL7與miR-126

miRNA是一類含17～25個核苷酸的非編碼RNA，通過靶向mRNA進行切割或轉錄抑制來調節基因表。在人類中，miRNA在關鍵細胞過程中的基因表達調節中起重要作用，例如細胞分化，細胞周期進程，應激反應和細胞凋亡等。miR-126為一種內含子衍生miRNA，EFGL7是其宿主基因，兩者關系緊密。其在內皮細胞中嚴格表達并從EGFL7前mRNA中切除而不影響其宿主基因的剪接和表達[32]。兩者的轉錄同時發生，成熟的miR-126與宿主基因EGFL7內的互補序列結合，阻止mRNA的翻譯，導致EGFL7蛋白水平降低，起到負反饋機制的作用。微陣列雜交和基于PCR的方法檢測到轉移性乳腺癌細胞中miR-126水平低，而miR-126過表達降低了乳腺癌細胞的生長、體外和體內轉移。此外，與健康人相比，乳腺導管癌患者的miR-126循環水平較低，復發性乳腺癌患者可檢測出miR-126表達缺失，且與遠端轉移生存率降低有關[33]。一項薈萃分析顯示，miR-126的水平也與乳腺癌的組織學分級和性激素受體狀態相關[34]。以上這些發現我們可推測，EFGL7作為miR-126的宿主基因，在乳腺癌的發生與進展過程中兩者關系十分微妙，其中具體調控機制有待進一步研究，可為乳腺癌治療提供新的思路。

4總結與展望

血管生成在介導胚胎發生，器官發生和維持組織穩態中起重要作用。然而，血管生成因子調節的破壞常常導致血管生成異常。這在癌組織中最常見，其中不受控制的腫瘤血管生成可以為腫瘤組織提供營養并促進其生長。缺乏早期醫療干預，導致附近的組織/器官繼發性腫瘤的形成，是癌癥蔓延進而導致死亡的主要原因。因此，研究在生理條件和癌癥存在情況下血管生成因子的調節機制至關重要。不同的研究已經描述了EGF樣家族成員在血管生成中的新興作用。

EGFL7是已知的在胚胎發生過程中調節內皮細胞活性和脈管系統形成的關鍵分子，可以促進乳腺癌血管的形成和塑形，增加其侵襲和持續增長的潛力。此外，EFGL7還可通過調節內皮細胞功能，阻止免疫細胞的遷徙和侵襲，從而協助乳腺癌進行免疫逃避。作為在腫瘤生長過程中如此重要的分子，針對EGFL7進行靶向癌癥治療似乎有一定的前景。這種只對少數敏感者產生治療結果的現象，可能與EGFL7靶向治療的腫瘤特異性有關。因此，涉及EGFL7作為治療靶標的未來臨床實驗的設計和實施可能需要劑量優化和藥效學生物標志物開發。此外，miR-126作為EFGL7內含子衍生的miRNA，在乳腺癌的發生與進展過程中亦體現出較為密切的相關性，這也為EGFL7靶向腫瘤治療提供了一個新的可能。因此，繼續探索EGFL7的分子機制和病理作用對于利用其治療潛力，改善預后和為患者提供更好的治療結果極為必要。

前期大量的臨床病理研究表明，乳腺癌EFGL7表達顯著強于正常乳腺組織，且與TNM分期、淋巴活檢結果、雌激素受體活性及Her2陽性率密切相關。這提示我們 EGFL7 可以成為腫瘤的一個病理診斷指標，從而提示惡性程度及預后。關于EGFL7參與乳腺癌發生發展中的機制則有待進一步研究，在未來仍然充滿著治療潛力。

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收稿日期：2018-9-28；修回日期：2018-10-9

編輯/肖婷婷