干細胞標記物Musashi—1與子宮內膜異位癥關系的研究進展

李躍飛 鄭晶晶 于聰祥

摘 要：子宮內膜異位癥是雌激素依賴的多因素疾病。干細胞是機體內具有自我更新及多向分化潛能的未分化細胞群，能無限增埴分裂。EMs確切發病機制尚不完全清楚。近年國內外研究發現，子宮內膜干細胞的異常增殖、分化將導致EMs的發生，因此提出EMs可能是一種干細胞疾病。Musashi-1是最新發現的腫瘤干細胞標志物之一，其在Wnt/β-catenin等信號轉導通路中發揮著重要作用，與EMs的發生、發展密切相關?，F就干細胞標志物Musashi-1與子宮內膜異位癥發病關系進行綜述。

關鍵詞：子宮內膜異位癥；干細胞；Musashi-1

中圖分類號：R711.71 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.014

文章編號：1006-1959（2018）23-0048-03

Abstract：Endometriosis is a multifactorial disease of estrogen dependence，Stem cells are undifferentiated cells with self-renewal and multiple differentiation potentials within the body. It can multiply and divide indefinitely. The exact pathogenesis of EMs is not fully understood. In recent years， domestic and international studies have found that， abnormal proliferation and differentiation of endometrial stem cells will result in EMs， so it may be a stem cell disease. Musashi-1 is one of the most recently discovered tumor stem cell markers， which plays an important role in the signal transduction pathway of Wnt/β-catenin， which is closely related to the occurrence and development of EMs. The relationship between stem cell marker Musashi-1 and endometriosis is summarized as follows.

Key words：Endometriosis；Stem cells；Musashi-1

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是雌激素依賴的多因素疾病，指具有活性的子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位所引起的疾病，育齡期婦女EMs發生率為10%～15%[1]。EMs是具有侵襲性的良性疾病，其病變廣泛、形態多樣，有浸潤、轉移及復發等惡性生物學行為，被形象地稱為“良性癌”，可引起痛經、慢性盆腔痛、生育能力低下及月經失調等癥狀[2]，確切發病機制尚不完全清楚。近年研究發現，子宮內膜干細胞參與子宮內膜的生理性修復，且子宮內膜干細胞的異常增殖、分化將導致EMs的發生，并提出EMs可能是一種干細胞疾病[3]。本文就干細胞標志物Musashi-1與子宮內膜異位癥發病關系綜述如下。

1干細胞

干細胞（stem cell，SC）是機體內具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能的未分化細胞群，能無限增埴分裂，亦可長期處于靜止狀態。按其來源和分化潛能不同分為胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESC）、誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell，IPS）和成體干細胞（adult stem cell，ASCs） 。ASCs由ESCs分化而來，為定向未分化細胞，可分化為一種特定的細胞株，也可以分化為原先組織中不存在的細胞類型，廣泛存在于多種組織，通過自我更新長期存在，甚至伴隨生命的整個過程，是目前國內外的研究熱點。

2干細胞與子宮內膜異位癥

“經血逆流與種植學說”是EMs發病機制的經典學說，但無法解釋育齡期婦女普遍存在經血逆流，而只有少數人發病的現象，更無法解釋臨床上行子宮切除術后的婦女仍有發病，甚至男性前列腺癌患者長期服用雌激素治療后出現類似EMs的表現[4]。張繼雯等[5]從EMs患者在位內膜中成功分離出具有強克隆形成能力的子宮內膜SC，經過凍存及傳代培養具有干細胞無限增殖、自我更新、定向分化及異位病灶形成能力，佐證了SC參與子宮內膜異位癥的形成[6]。Musashi-1是最新發現的腫瘤SC標志物之一，與EMs的發生、發展密切相關。

3 Musashi

3.1概述 2011年學者提出[7]，Musashi家族是一種進化保守的RNA結合蛋白（RNA-binding protein，RBP）-Drosophila蛋白的同源蛋白，Musashi蛋白表達于腸道、胃、乳腺等組織中，最早發現于果蠅，為果蠅感覺器官前體細胞不對稱分裂所必須。人Musashi-1由362個氨基酸組成，N端含有2個保守的RRM結構域（RNA Recognize Domain）。研究發現Musashi-1在血液、消化、呼吸、泌尿等腫瘤中表達升高，在惡性腫瘤中表達的陽性率明顯高于良性病變，而其來源的正常組織均呈陰性表達，Musashi-1可通過調節Wnt/-catenin、Hedgehog、Notch等多條信號轉導通路影響腫瘤的發生發展，與腫瘤預后相關，可作為腫瘤干細胞的標記物[8，9]。

3.2 Musashi-1與膽總管腺癌 Musashi-1可能是胃腸道SC的標記物[10]，ALDH1A1是乳酸脫氫酶（aldehyde dehyrogemasel，ALDH）家族重要成員之一，是催化細胞內乙醛氧化為乙酸的細胞溶質酶，參與多種組織的分化與基因表達，也是正常SC和腫瘤SC生長分化的必需物質，可作為兩者重要的生物學標記物之一[11]。黃江生研究發現[12]，膽總管腺癌Musashi-1和ALDH1表達的陽性率明顯高于癌旁組織，且惡性程度越高二者的表達量越高，提示Musashi-1和（或）ALDH1可能與膽總管腺癌的發生發展及預后密切相關。Liu DC等[13]也提出Musashi-1與膽管癌病理分期、腫瘤大小及淋巴結轉移密切相關。因此，推測Musashi-1可作為膽總管腺癌早期診斷及判斷預后的重要指標。

3.3 Musashi-1與乳腺癌 SC對乳腺癌的復發和及轉移與至關重要，SC是造成腫瘤轉移、復發和產生耐藥性的主要原因[14]。乳腺上皮細胞中，Musashi-1可通過增加生長因子PLFl水平以及對Wnt信號通路抑制因子DKK3的抑制，參與乳腺癌的發生及發展[15]。Jang GB等[16]研究發現，乳腺癌腫瘤SC中Wnt/β-catenin的表達水平高于實體腫瘤組織，Wnt/β-catenin小分子抑制劑CWP232228通過減弱IGF-I的活性，可抑制β-catenin調控的轉錄，而減少干細胞的數目。因此，推測Musashi-1可以作為乳腺癌疾病診斷及預后監測指標。

3.4 Musashi-1與子宮內膜癌 Musashi-1通過調節轉錄后的翻譯過程以保持SC處于未分化的狀態，其在維持SC狀態和腫瘤發生方面起到重要作用。丁文婧等[17]發現，Musashi-1在子宮內膜癌組織中呈高表達，而且分期越高、分化越低的子宮內膜腺癌中Musashi-1陽性表達率越高。Gotte M等[18]證實，子宮內膜癌細胞中存在著Musashi-1高表達且具有SC特性的細胞亞群，Musashi-1通過SC相關因子Notch-1、Hes-1及P21（WAF1/CIP1）來調控子宮內膜癌細胞的周期及凋亡。由此說明，SC參與子宮內膜癌的發生、發展，并與其預后密切相關。

4 Musashi-1與子宮內膜異位癥

Deane JA等[19]提出由SC表達的端粒酶逆轉錄酶（telmerase reverse transerintase，TERT）可使細胞多次分裂，避免因端粒丟失導致細胞衰老，可作為子宮內膜SC標志物，Musashi-1的表達模式與TERT在表達部位、數量及月經周期等方面呈一致性。這表明Musashi-1陽性細胞具有高增殖潛能的SC特性。Yu CX等[20]通過研究EMs患者月經第1天脫落及未脫落子宮內膜Musashi-1和β-catenin的表達水平，并觀察其月經第1天及第5天子宮內膜超微結構變化，發現Musashi-1及β-catenin在實驗組脫落內膜、未脫落內膜的相對表達量均高于對照組脫落內膜和未脫落內膜，差異有統計學意義。而且實驗組脫落內膜及未脫落內膜中Musashi-1和β-catenin的相對表達量呈正相關，而對照組中二者無相關性。與對照組各組子宮內膜超微結構相比，EMs患者月經第1天未脫落內膜腺上皮分泌細胞形態大小不一，排列紊亂，細胞漿內線粒體、核糖體等細胞器豐富，核異型明顯，見大量膠原原纖維；月經第1天脫落內膜胞漿內粗面內質網發達，線粒體等細胞器豐富；月經第5天在位內膜分泌細胞的纖毛和微絨毛異常增多、變長；胞質內線粒體、粗面內質網等細胞器異常豐富，常見核異型。因此提出干細胞因子Musashi-1可能通過激活Wnt信號轉導通路，參與子宮內膜異位病灶的形成；而且EMs超微結構的改變導致其功能變化，以致其具有“干性”的子宮內膜在“異域”局部微環境作用下形成異位病灶。目前在子宮內膜、羊水及胎盤等組織中均已發現間充質干細胞[21]，這表明子宮內膜是多潛能SC來源之一。Musashi-1可能通過激活Wnt/β-catenin信號轉導通路，導致細胞器超微結構及數量的改變，使EMs患者脫落、未脫落子宮內膜腺上皮細胞抑制了細胞復制性衰老，使其具有較強的增殖、分裂活性，是子宮內膜異位囊腫形成的基礎[22]。

國內外學者從分子生物學水平及細胞超微結構改變的研究，提出干細胞因子Musashi-1可能通過激活Wnt信號轉導通路，參與子宮內膜異位病灶的形成；并通過改變細胞器超微結構及數量，使EMs患者脫落、未脫落子宮內膜腺上皮細胞抑制了細胞復制性衰老，使其具有較強的增殖、分裂活性，以致其具有“干性”的子宮內膜在“異域”局部微環境作用下形成異位病灶[2，20，22]。佐證了子宮內膜SC參與EMs的形成，但關于子宮內膜SC起源及SC微環境是如何通過信號途徑調節其分化為子宮內膜細胞的過程，在EMs形成過程中除了Musashi-1外，有哪些干細胞相關因子發揮作用還有待進一步研究。

綜上所述，子宮內膜干細胞理論開始從源頭探尋子宮內膜的正常生理及異位內膜的病理起因，這一嶄新思路將對EMs病因、診斷及治療產生深遠的影響。

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收稿日期：2018-9-23；修回日期：2018-10-5

編輯/楊倩