無菌藥物生產環境中微生物的檢測及控制研究

劉嘉良

摘 要：進行無菌藥物生產的場所和區域就叫做無菌室，而在無菌室中，對無菌藥物生產環境中的微生物含量進行有效的檢測和控制是對相應產品質量指標的一種重要保障。并且隨著醫藥行業的不斷發展，相應藥品的相關質量控制的相應標準已經變得越來越嚴格。在最新的GMP標準的相應條款中，無菌藥物相應的生產新要求也提升了等級，其中對無菌藥物生產的相關標準已經和歐盟的標準進行接軌，無論是在無菌藥物生產的環境建設和人員管理，以及相應生產質量都有了嚴格的要求。

關鍵詞：無菌藥物 生產環境 微生物檢測 研究控制

中圖分類號：TS207.4 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）06（c）-0246-02

無菌狀態指的是一種不含有存活微生物的一種環境狀態，這種狀態在實際環境中的相關應用過程中，其含義是在使用微生物進行響應的培養試驗的過程中，不會產生任何的細菌生長，在這種狀態下，無菌藥物指的就是不含有任何活性微生物的一種生物藥品。但是，想要實現完全性的無菌顯然是不可能的，因為在實際的藥物生產的過程中，非最終滅菌制劑成品染菌率就不會超過1/1000，以及最終滅菌制生產成品的染菌率不會超過1/1000000，這樣的標準來看就能夠認定為無菌藥物。而且，無菌藥物的生產還要滿足相應的質量和預定性用途等要求，應該最大限度地降低微生物的含量。

1 無菌藥品概述

（1）注射制劑。這類制劑是由藥物制成相應的藥劑再注射到人的肌體內部的制劑，其主要的成分主要是溶劑、相應藥物和容器以及其他的附加劑所組成的，像注射粉劑、注射劑以及輸液等。注射所用的相關制劑需要對人體進行直接的注射，因此這種藥劑在制劑的時候必須嚴格地控制響應的注射劑、溶劑以及附加劑等藥劑的質量問題，保證注射用的相關制劑有著安全和穩定性。

（2）眼用制劑。人體中眼睛的這個部位具有非常強的敏感性，非常容易受到微生物的影響并產生響應的不良影響，所以，眼用制劑在生產的實際過程中，必須確保的是眼用制劑符合相應的無菌性標準。常見的眼部藥物制劑有滴眼液、眼用膜劑、軟膏劑等。

（3）植入劑。所謂的植入就是通過植入手術或者是針頭等導入皮下組織或者是其他的部位進行控制釋放的相關藥劑。當下社會中的植入劑主要是有著生物降型聚合物作為載體材料，有效地克服了手術取出植入載體的困難程度。

2 微生物種類和檢測

微生物檢測有著其相應的檢測內容和標準，相應的最新GMP要求下不同級別的潔凈區域內微生物檢測限度見表1。

2.1 沉降菌檢測

這是通過自然沉降的原理來收集空氣中存在的生物粒子，并將其培養在相應的培養基中（培養基的相關規格一般是90mm直徑，硼硅酸玻璃養皿，也叫做沉降碟）。然后，就經過一段時間的培養，在適宜的相關條件下，使得其繁衍一直到能夠到可見的菌落再進行計數，并通過平板培養皿中的響應菌落數來判定潔凈環境中的或微生物數，評定無菌室的潔凈度。采樣方法：將準備好的培養皿放在預定的取樣地點，然后打開培養皿蓋，讓培養基表面在空氣中暴露30min，之后將培養皿的蓋子蓋上后進行倒置，倒置在（32±3）℃的環境中培養2d，然后取出進行檢查。

2.2 浮游菌檢查

這種微生物懸浮在空氣中的活微生物粒子，對浮游微生物進行檢測就需要用到計數濃度法。

采樣方法：收集懸浮在空中的微生物粒子，用專門的培養基進行培養，經過一段時間的培養，在適宜的條件下使其繁殖，最后對可見的生物菌落進行計數，通過單位體積空氣中的微生物來評定無菌室的潔凈度。

2.3 人員菌檢測

人員菌檢測工作主要是對無菌工作室內的工作人員進行更衣驗證，以及在工作人員離開無菌工作室的時候進行微生物檢測的一項工作，也就是對工作人員的手部以及潔凈服等不同部位進行取點檢測，之后經過若干的時間，在適宜的條件下進行繁殖，之后對可見的菌落進行檢測，通過菌落的相關數量對工作人員的正常工作狀態下攜帶微生物量進行評定。

采樣方法：首先，對工作人員進行更衣驗證，在手部、眼罩、腰部等處進行取樣；其次，進行手部檢測，人員受測的過程中將手指在培養皿中停留5s，進行雙手取樣。最后，對潔凈服進行取樣，停留時間同樣需要停留5s，迅速蓋上平皿，送化驗室培養。

3 無菌環境微生物數量控制

3.1 人員衛生操作規范

根據相應的研究發現，無菌藥品的實際生產過程中，有69%的污染是源于工作人員。數據表明，人體所攜帶的微生物數量非常的大，如果不進行消毒的話，人的手部每平方厘米大約有2000～6000的微生物。所以，無菌實驗室的無菌環境能夠通過對人員的控制來減少。這就可以對所有的工作人員進行衛生操作規范的培訓。而且，進入無菌室的工作人員不能化妝、佩戴首飾以及不能夠攜帶食物。并且，工作人員要按照相應的規程穿戴潔凈服。

3.2 消毒劑的合理使用

一般的情況下，無菌室中最普遍使用的消毒劑是乙醇（濃度75%），也有丙醇（濃度75%）等多種消毒劑。在消毒的過程中，為了防止微生物會對相應的藥物產生一定的抗藥性，在進行消毒劑使用的過程中，要交替性地使用消毒劑，保證消毒藥劑使用時的周期性。像是在單周的時候使用濃度為75%的異丙醇和堿性苯粉消毒，在雙周的時候用濃度為75%乙醇和酸性苯粉消毒，而且，相關的工作人員要注意對手掌進行間歇性的消毒。

3.3 無菌室日常管理

無菌室無菌環境的日常管理，需要制定安全衛生值班制度。保證能夠對無菌室進行定期性的清潔工作，能夠對無菌室中的相關設備和地面存在藥物粉末散落的狀況進行及時的處理，并用消毒劑擦拭。對無菌室的相應通風系統、墻壁以及天花板和門窗都要進行及時的檢查，對一定的損壞狀況要進行及時的報告，并記錄歸檔。而且在無菌室環境中所檢測到的微生物要保證能夠鑒別種屬，要保留相應的實驗室鑒別原始記錄，作為調查的依據。

4 結語

實際的狀況下，對無菌環境進行相應微生物含量的控制是不能僅僅依賴檢測這一個環節的。無菌藥物的無菌性亦或者是其他相應的質量特性，也是不能夠依賴于任何形式上的檢測和檢測結果而進行判定。要想保證無菌藥物生產可以達到相應的無菌性標準，應該從對無菌環境的改變以及工作人員在藥物生產過程中的相關操作規范來實現，這樣就能夠有效地提升無菌藥物的質量。

參考文獻

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