85例青年原發性肝癌的臨床病理特征及預后因素分析

王 艷，郭 志，楊雪玲，于海鵬，司同國，張煒浩

（天津醫科大學腫瘤醫院介入科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060）

原發性肝癌（primary hepatic cancer，PHC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，癌癥致死率排第3位[1]。中國肝癌發病例數約占全世界的55%，《2013年中國腫瘤登記年報》[2]顯示，肝癌居我國惡性腫瘤發病率的第3位，腫瘤相關死亡率的第2位，僅次于肺癌[3]。肝癌多見于40～60歲的中老年人，近年來，青年肝癌（年齡≤40歲）的發病率逐漸升高，值得臨床關注。目前雖然有少量關于青年PHC單純手術治療或介入治療及預后的相關研究，但尚沒有關于青年PHC手術聯合介入治療的研究，且樣本量較少。本研究回顧分析了85例青年PHC患者的臨床資料，探討其臨床病理特征及治療情況并分析相關預后因素，以提高對青年PHC的認識，指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2011年1月-2016年10月天津醫科大學腫瘤醫院收治的具有完整病例資料的青年PHC患者，排除合并其他惡性腫瘤、資料不完整的患者，共納入85例患者，所有患者均符合我國制定的原發性肝癌診斷標準（2011年版）[4]。

1.2 研究方法 回顧分析患者的性別、肝炎病史、肝癌家族史、腫瘤大小、數目、部位、肝功能Child-Pugh分級、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative O ncology Group，ECOG） 體能狀態（performance status，PS）評分、遠處轉移、谷氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、膽堿酯酶、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、腹水、門脈癌栓、治療及生存情況。生存期計算自確診時間至死亡日期或末次隨訪時間（2017年4月1日），全組患者均獲得有效隨訪，隨訪率為100%。

1.3 統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行統計分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率和生存期，單因素分析應用Log-rank法，將P＜0.05的因素納入Cox模型行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征 85例青年PHC患者中，男69例，女16例，男女比例4.31:1；38.8%的患者由臨床診斷確診，61.2%的患者有明確病理結果，具體病例資料見表1。

2.2 治療及生存情況 全組患者中位生存（OS）時間為19個月（圖1），全組患者共有5例接受分子靶向藥物（索拉菲尼）治療。85例青年PHC患者中，29例接受手術治療，中位OS為23個月；35例接受介入治療，中位OS為12個月；21例接受手術聯合介入治療，中位OS為33個月（圖2）。

圖1 85例青年原發性肝癌生存曲線Fig 1 Survival curve of 85 young patients with primary hepaticcancer

圖2 不同治療方式的生存曲線Fig 2 Survival curve of different treatments

表1 85例青年原發性肝癌的臨床特征Tab 1 Clinical features of 85 young patients with primary hepatic cancer

2.2 預后因素分析 單因素分析顯示，腫瘤大小（P＜0.001）、肝功能 Child-Pugh分級（P=0.001）、ECOG 評分（P=0.012）、AST（P=0.003）、ALP（P=0.024）、總膽紅素（P=0.046）、GGT（P＜0.001）、膽堿酯酶（P=0.015)、AFP（P＜0.001）、CEA（P＜0.001）、腹 水（P=0.001)、門脈癌栓（P＜0.001）是影響預后的相關因素。多因素分析顯示，腫瘤大?。≒=0.045）、GGT（P=0.031）、AFP（P=0.046）、CEA（P=0.001）、門脈癌栓（P=0.040）是獨立預后因素（表 2）。

表2 85例青年原發性肝癌的單因素和多因素預后分析Tab 2 Univariate and multivariate prognostic analysis on 85 young patients with primary hepatic cancer

3 討論

原發性肝癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，具有高度惡性和預后不良的特點。全世界每年新發病例數達74.8萬，其中約一半的病例發生在中國[5]。青年PHC占有相當一部分比例，且呈現出逐漸升高的趨勢，CHANG等[6]報道青年PHC（≤40歲）占原發性肝癌的比例約10.9%，而朱迎等[7]研究結果顯示青年PHC占同期手術治療的原發性肝癌比例高達18.2%。因此探討青年PHC的臨床病理特征和治療情況，并分析相關預后因素，對指導臨床治療具有重要意義。

本組資料中，青年PHC的男女比例為4.31∶1，以男性居多，接近文獻報道[8]。其中有肝炎病史的高達81.2%，有研究[9]表明，青年PHC患者肝炎病毒陽性率要高于老年肝癌患者，因此，降低肝炎病毒攜帶率可能降低青年PHC的發病率，并且，對于這類有肝癌高危因素的青年患者應提高其篩查率。本研究中青年PHC多為大肝癌或巨大肝癌，比例達到63.6%，可能與青年患者腫瘤細胞增殖能力較強有關，并且青年人耐受力較強，就醫意識較弱，一定程度上促進了腫瘤的生長，Cox多因素分析提示腫瘤直徑≥5 cm是影響預后的獨立因素，與Goh等[10]研究結果相近。另外，青年PHC腫瘤細胞的侵襲能力較強，可在較短時間內發生血管侵犯，嚴重影響肝癌患者預后情況。本組患者門脈癌栓發生率為27.1%，多因素分析結果發現門脈癌栓同樣是影響青年PHC預后的獨立因素。腫瘤直徑≥5 cm與門脈癌栓可能是青年PHC患者預后不佳的重要原因。

目前，手術切除仍是原發性肝癌的首選治療方式，但青年PHC具有起病隱匿、進展快、早期診斷率低、惡性度高等特點，常常預后不佳，且大多數患者確診時已處于相對晚期，不少患者失去了手術切除或有效治療措施。這與青年人機體生理代償能力及耐受力較強有一定關系，并且青年人壓力較大，容易忽視自身的輕微不適癥狀，延誤了最佳就診時機。本研究中，全組患者中位生存期僅為19個月，接受手術治療的患者中位生存期也僅為23個月，低于文獻報道[11]，但接受手術聯合介入治療的患者中位生存期可達33個月，顯著延長了患者生存期。介入治療作為中期肝癌（BCLCB期）標準化治療方案[12]，可有效降低腫瘤負荷和延長生存期效果[13]。并且，對于不能一期手術切除的患者，接受介入治療后部分患者可以達到腫瘤降期手術切除。同時，對于術后復發而又不可耐受二次手術的患者，介入治療是首選姑息治療手段。

AFP是診斷原發性肝癌敏感性和特異性較高的血清生化指標，在原發性肝癌的生物學進程中扮演著重要角色。血清AFP水平的高低與腫瘤生物學特性、分化程度、病情發展都有一定的相關性，AFP升高可幫助腫瘤細胞免疫逃逸[14]，并促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移[15-16]。青年PHC患者具有更高的AFP陽性率，可能與病例的選擇、遺傳性及地域環境因素有關[17]。本組資料中，AFP陽性率達69.4%，本研究結果顯示，AFP是影響青年PHC預后的獨立因素。但仍有部分AFP陰性的患者，應提高警惕，行B超、CT或MRI檢查輔助診斷。另外，我們研究結果表明，CEA和GGT同樣是青年PHC患者預后的重要因素。體內CEA水平受年齡、飲酒、吸煙等因素的影響，正常情況下CEA經胃腸道代謝，而腫瘤狀態時的CEA則進入血液和淋巴循環引起血清CEA異常增高。而GGT廣泛存在于體內多種組織中，以腎、肝、胰腺、腸等組織中較多。當肝腫瘤壓迫膽管，膽汁引流不暢時，導致肝細胞產生GGT增加，同時由于癌細胞的逆分化作用，也會使血清中GGT含量迅速增高[18]。

綜上，青年肝癌進展快，惡性度高，預后較差，選擇適宜的治療方案及預后指標值得臨床思考。手術聯合介入治療能夠顯著延長患者生存期，使患者生存獲益。并且，腫瘤大小、門脈癌栓及GGT、AFP、CEA可作為判斷青年PHC患者預后評價的重要指標。同時，本研究仍存在一定的不足，比如缺乏對照，在今后的研究中，我們將進一步完善。