血清降鈣素原水平對經皮腎鏡手術患者尿培養結果及術后感染性發熱的預測作用

費夏俊，林毅

（天津醫科大學總醫院泌尿外科，天津 300052）

尿路結石是泌尿系統最常見的疾病之一，在中國人群中的發病率約為6.4%，并且呈逐漸上升趨勢[1]。經皮腎鏡（percutaneous nephrolithotomy,PNL）因其高結石清除率、微創等優勢而成為治療泌尿系統結石最重要的方法之一[2]。然而，Maurice等指出PNL的圍手術期并發癥高達83%，術后發熱是其最常見的并發癥，約占所有并發癥的1/3[3]。盡管絕大多數患者可以通過合理的抗生素治療恢復健康，但仍有0.3%～4.7%患者會進展為威脅生命的尿膿毒血癥休克，其死亡率高達30%～40%[4]。因此，預測PNL后感染性并發癥的發生，對于早期診斷以及處理PNL術后高熱甚至尿膿毒血癥具有重要的臨床意義。

尿路細菌培養是診斷尿路感染的金標準[5]。但在實際臨床操作中，尿培養的結果通常要花費24 h才能獲得，且細菌的檢出率非常低。Mariappan等[6]研究指出，膀胱尿液培養的結果往往與腎盂尿培養或者結石培養所得的細菌并不一致。可見單獨以尿培養結果作為參考并不能很好地預測PNL術后感染性并發癥的發生，因此尋找能夠替代或者補充尿培養結果預測術后感染性并發癥發生的生化指標顯得尤為重要。

降鈣素原（procalcitonin,PCT）是一種由116個氨基酸組成的多肽，在正常狀態下由甲狀腺C細胞分泌，在人體內的濃度低于0.1 ng/mL，而當患者處于細菌感染狀態時，PCT在內毒素的誘導下由中性粒細胞及肝臟、肺臟、腸道等器官的實質細胞大量分泌，導致其在人體內的濃度超過100 ng/mL[7]，可見PCT對于細菌感染有著很好的反應性。近年來，越來越多的研究指出，PCT可以很好地區分細菌感染以及非細菌感染所致的發熱[8-9]。在本項研究中，我們希望通過單因素分析與Logistic多因素回歸分析評價PCT在預測PNL術后感染所致高熱的檢驗效能，并通過ROC曲線計算PCT預測組間尿培養結果及PCT預測術后高熱的曲線下面積（AUC）及其閾值，以評價其檢驗效能，從而為臨床醫師預測PNL術后感染性并發癥甚至尿膿毒血癥的發生提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 回顧性分析自2015年1月-2018年1月，432例因腎結石或輸尿管結石于我院行PNL的患者，病例納入標準包括年齡18～80歲，符合PNL的手術指征[2]。排除標準包括：未控制的其他部位感染，圍手術期出現引起發熱或者炎性指標增高的非感染性并發癥（如術后出血需要栓塞等）以及術中出血或者穿刺出現膿尿需要二期手術。最終，358例符合要求的患者被納入實驗。

1.2 數據收集 收集患者的人口統計學資料以及既往史，包括性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史等。患者的結石以及腎積水情況通過腹部平掃CT證實，結石大小=長×寬×3.14×0.25[10]。患者血白細胞計數（white blood cell,WBC）、C反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、PCT、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、肌酐等檢查樣本均取自PNL術后2 h，尿培養樣本取自術前中段尿以及PNL術后尿液，任何1次陽性結果均被認為尿培養陽性。

1.3 手術方法 對于尿培養陰性的患者，術前接受1劑靜脈用抗生素治療，對于尿培養陽性的患者，術前接受3 d敏感抗生素治療后復查尿培養，直至尿培養陰性再行手術[11]。PNL手術由經驗豐富的泌尿外科醫生進行，穿刺位點選在體表第十一肋間或十二肋下，采用16-20F的單通道進行手術，采用鈥激光進行碎石，手術結束后并放置6F D-J管以及14F腎造瘺管。患者術后接受3 d的靜脈用抗生素治療，術后1個月拔出D-J管并行腹部平片檢查是否有結石殘余，如出現＞4 mm的結石殘余則行腹部平掃CT進一步檢查并決定治療方案。患者的術后并發癥根據改良型Clavien手術并發癥分級系統進行分級[12]。

1.4 統計學分析 根據患者是否出現術后體溫超過39℃，將患者分為高熱組及對照組，計量資料用x±s或者中位數（四分位間距）表示，連續性變量采用獨立樣本t檢驗或者Mann-WhitneyU檢驗，分類變量采用χ2檢驗。對單因素分析具有統計學意義的變量進行Logistic多因素回歸分析，并用ROC曲線計算PCT預測對照組以及高熱組中尿培養結果以及PCT預測術后高熱的曲線下面積及其閾值。應用SPSS23.0統計軟件對數據資料進行分析，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者圍手術期參數及單因素分析結果 358例符合標準的病例報告被納入本實驗。一期的結石清除率為83.9%，術后并發癥包括術后發熱98例（27.37%，Clavien grade I），其中包括5例尿膿毒血癥休克（1.39%，Clavien grade IIIIb），出血 42例（11.7%，Clavien grade I），其中包括15例需要輸血（4.2%，Clavien grade II），尿外滲 17例（4.7%，Clavien grade I），所有的患者均通過保守治療后恢復健康。總共40例（11.2%）患者出現術后體溫超過39℃，單因素分析顯示：性別（P=0.047），結石大小（P＜0.001），結石數量（P=0.018），腎積水（P=0.045)，結石殘留（P=0.032），膿尿（P=0.043），尿培養（P＜0.001），CRP（P=0.009），PCT（P＜0.001），IL-6（P=0.002）的組間差異存在統計學意義。患者的圍手術期參數及單因素分析結果見表1。

2.2 Logistic多因素回歸分析 將單因素分析具有統計學意義的變量進行Logistic多因素回歸分析，發現 PCT（P＜0.001），尿培養（P＜0.045）以及結石大小（P=0.012）具有統計學意義，PCT水平升高，尿培養陽性，以及結石負荷大是PNL術后高熱的獨立危險因素。多因素Logistic回歸分析結果見表2。

2.3 血清PCT水平預測組間尿培養結果 分別比較對照組及高熱組中尿培養陰性患者及尿培養陽性患者血清PCT水平，發現在對照組中尿培養陽性患者比尿培養陰性患者PCT水平高[（0.078±0.36）ng/mLvs.（0.064±0.24）ng/mL，P=0.047]，其差異具有統計學意義。而在高熱組中尿培養陽性患者的血清PCT水平顯著高于尿培養陰性的患者[（1.176±3.16）ng/mLvs.（0.237±0.785）ng/mL，P＜0.001]，其差異具有統計學意義（見圖1）。通過ROC曲線計算對照組以及高熱組中PCT預測尿培養結果的檢驗效能發現，在對照組中ROC曲線下面積為0.693，其敏感性為68.8%，特異性為67.0%，閾值為0.049 5 ng/mL；而在高熱組中ROC曲線下面積為0.828，其敏感性為84.6%，特異性為81.5%，閾值為0.14 ng/mL，可見PCT在高熱組中預測尿培養陽性的檢驗效能較高（見圖 2）。

表1 患者的圍手術期參數及單因素分析結果Tab 1 Patients’clinical characteristics and results of univariate analysis

表2 Logistic多因素回歸分析結果Tab 2 Results of logistic regression analysis

2.4 血清PCT水平預測PNL術后高熱 通過ROC曲線計算PCT預測術后高熱的檢驗效能發現，ROC曲線下面積為0.737，其敏感性為57.5%，特異性為86.2%，閾值為0.072 5 ng/mL，根據其閾值，發現在22例PCT升高的高熱患者中，有12例患者出現尿培養陽性，僅有1例尿培養陽性的患者未出現PCT水平升高，說明PCT可以很好地預測尿培養結果，見圖3。

圖1 組間尿培養陽性及陰性患者血清降鈣素原比較Fig 1 Comparisons between patients with positive urine cultures and negativeurinecultureincontrolgroupandinhighfevergroup

圖2 血清降鈣素原水平預測組間尿培養結果的ROC曲線圖Fig 2 The receiver operating characteristic curves for serum levels of PCT from patients with positive urine cultures between groups

圖3 術后發熱患者血清降鈣素原水平的ROC曲線圖Fig 3 The receiver operating characteristic curves for serum levels of PCT in high fever group

3 討論

泌尿系統感染是PNL術后最常見的并發癥之一，占其所有并發癥的1/3，雖然絕大多數的患者可以通過合理的抗感染治療恢復健康，但仍有0.3%～4.7%的患者會發展為威脅生命的尿膿毒血癥休克[3]，死亡率高達30%～40%[4]。研究表明，在膿毒血癥患者出現低血壓的1 h內采取有效的抗生素治療可以極大地提高膿毒血癥患者的生存率；膿毒血癥開始的最初6 h被認為是進行早期復蘇治療的黃金時間，此后治療時間每延遲1 h，其生存率就下降7.6%[13-14]。由此可見，有效預測尿膿毒血癥的發生對于及時開展抗生素治療至關重要。

對于PNL術后感染的危險因素已有廣泛的研究，女性患者、尿培養陽性、結石負荷大、糖尿病史等均被認為是PNL術后感染的危險因素[15]，但由于實驗設計的異質性，這些實驗結果很難得出一個可靠的結論。在本實驗中我們根據患者是否出現術后體溫超過39℃作為評判患者發生術后感染的標準，這是由于PNL手術本身對全身以及泌尿系統的影響導致難以從臨床表現上鑒別感染性發熱及全身炎癥反應，而術后應激性炎癥反應所致的體溫升高很少超過39℃。

通過單因素分析及Logistic多因素回歸分析，我們發現PCT水平升高、尿培養陽性、以及結石負荷大是PNL術后高熱的獨立危險因素。尿路細菌培養被廣泛運用于PNL術后感染性并發癥的診斷。研究表明，在尿培養陰性的患者中，PNL術后發熱的發生率約為8.8%，而在尿培養陽性的患者中，其術后發熱的發生率約為18.2%[16]。然而Mariappan等[6]指出術前的膀胱尿培養并不能有效預測術后感染的發生，其原因可能與結石梗阻或者抗生素的使用導致上尿路細菌與下尿路細菌不一致有關。因此尋找能夠有效預測PNL術后感染的生化指標，并作為尿路細菌培養的替代或者補充顯得尤為重要。

越來越多的研究證明PCT可以有效區分細菌感染以及非細菌性感染所致的發熱[8-9]，其原因可能與細菌所致的感染與非細菌性所致的全身炎癥反應中炎性因子的表達譜不同有關[17-18]。PCT受血液循環系統中內毒素、IL-6以及腫瘤壞死因子-α的刺激，在感染發生后的4 h內開始上升，并在6 h左右內到達峰值，而后隨著循環系統中炎性因子的減少而開始下降。Zheng等[19]指出PCT能夠有效地預測并區分PNL術后尿膿毒血癥休克，尿膿毒血癥以及嚴重感染等并發癥。而Pantelidou等[20]以及Dreger等[21]也指出，如果PCT水平低于0.5 ng/mL可以排除嚴重的膿毒血癥或者膿毒血癥休克的可能性，如果PCT水平低于0.1 ng/mL則可以排除感染存在的可能性。在本實驗中，通過單因素分析以及多因素Logistic回歸分析的方法，證明了PCT是經皮腎鏡術后高熱的獨立危險因素，其檢測效能優于WBC、CRP、IL-6等炎癥指標。通過ROC曲線計算對照組以及高熱組中PCT預測尿培養結果的曲線下面積及其閾值后發現，在高熱組中，PCT能夠有效預測尿培養結果，其AUC為0.828，敏感性為84.6%，特異性為81.5%，閾值為0.14 ng/mL，可見PCT在高熱組中預測尿培養陽性的診斷效能較高；而在對照組中，雖然PCT與尿培養結果的相關性存在統計學意義，其AUC為0.693，敏感性為68.8%，特異性為67.0%，閾值為0.049 5 ng/mL，但檢驗效能較差，提示在對照組尿液標本中檢測出的細菌未必就是引起感染的細菌，值得臨床醫生思考與謹慎對待。筆者進一步通過ROC曲線確定PCT預測術后高熱的閾值為0.072 5 ng/mL，其閾值稍低于文獻報道0.1 ng/mL的標準，原因可能與我們采集的樣本為術后2 h的血液樣本有關。根據其閾值我們發現在高熱組中有22例患者出現血清PCT水平增高，其檢測效能高于尿培養，此外在所有尿培養陽性的患者中，僅有1例患者未出現PCT水平升高，可見PCT與細菌感染有著很好的相關性。

在本研究中發現結石大小同樣是PNL術后高熱的獨立危險因素。結石大小與細菌存在互為因果的關系，細菌的存在導致了結石生長，而結石的生長又為細菌的生存提供了良好的生長環境。Fowler等[22]在研究中發現，即使將結石樣本浸泡在抗菌溶液中長達幾個小時，結石中的細菌仍然存在。此外，當結石梗阻集合管道導致尿路梗阻形成類似膿腔樣的環境時，更加有利于細菌增長繁殖，而過高的壓力也會引起細菌入血，引起膿毒血癥。

本實驗同樣存在著明顯的缺陷，首先該項實驗是一個單中心的回顧性研究，且在我們的實驗中，PNL由多位經驗豐富的泌尿外科醫生進行，其手術水平以及個人偏好的差異會影響本實驗的可靠性。此外，我們并未監測患者在接受抗生素治療前后PCT的變化，故無法進一步評價PCT在評估抗生素療效方面的作用。總之，在本實驗中，我們希望通過評價血清PCT水平預測經皮腎鏡患者尿培養結果及術后細菌感染所致高熱的檢驗效能，來指導臨床醫生術后管理以及抗生素使用策略，從而預防并減少術后嚴重感染性并發癥的發生。