補益強心片聯合西藥常規治療慢性心力衰竭隨機對照試驗的Meta分析*

莫欣宇，王賢良，侯雅竹，畢穎斐，毛靜遠

（1.黔南民族醫學高等專科學校，都勻 558000；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193）

慢性心力衰竭為臨床各種心血管疾病的終末階段，在中國現實的臨床醫療實踐中，西藥常規與中藥聯合應用治療慢性心力衰竭日益普遍。補益強心片（國藥準字Z20050077）主要由人參、黃芪、丹參、麥門冬、香加皮、葶藶子等組成，具有益氣養陰、活血利水之效，被廣泛應用于慢性心力衰竭的治療。筆者基于臨床隨機對照試驗，系統評價補益強心片聯合西藥常規治療慢性心力衰竭的臨床療效與安全性，為臨床應用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 補益強心片聯合西藥常規與西藥常規對照治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗（RCT），無論其是否采用分配隱藏或盲法；對于重復發表的文獻，以數據報告完整的文獻為準。

1.1.2 研究對象 1）納入研究有明確的慢性心力衰竭診斷標準。2）心功能分級符合美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能評級。

1.1.3 干預措施 根據心力衰竭診療指南，對照組給予西藥常規包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等治療，試驗組為補益強心片聯合西藥常規。

1.1.4 結局指標 1）左室射血分數（LVEF）。2）N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。3）心功能療效（NYHA）。4）Lee氏心力衰竭積分。5）明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）評分等療效指標，同時關注安全性指標。

1.2 文獻排除標準 1）重復發表的文獻。2）專家評述、個案報道、綜述、藥理實驗、動物實驗等。3）非QCT，或不能提取數據的研究，或研究設計欠科學，或試驗數據分析不合理的文獻。

1.3 文獻檢索策略及檢索方法 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文期刊數據庫（VIP）、萬方期刊數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、Embase、Web of Science和 The Cochrane Library（2018年 3期）中有關補益強心片治療心力衰竭的RCT，檢索時間均從數據庫建庫至2018年3月，并追索已檢出文獻的參考文獻，查找灰色文獻。文獻檢索語種限制為中、英文。中文檢索詞包括：心衰、心力衰竭、心臟衰竭、心功能不全、補益強心片。英文檢索詞包括：heart failure、cardiac failure、cardiac function insufficiency、Buyi Qiangxin Tablets、Buyi Qiangxin Pian、Strong Heart Piece。檢索依據各數據庫特點選擇檢索策略。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2名研究者獨立檢索文獻，并閱讀文題及摘要，對符合預先擬定納入與排除標準的文獻進行全文檢索、下載，制定文獻信息提取表，2名研究者同時錄入并交叉核對。文獻信息提取內容包括：第一作者、發表時間、樣本量、心功能分級、干預措施、用藥用量、療程、結局指標及偏倚風險評價等相關內容，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane5.1.0版手冊[1]推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，內容包括隨機方法、分配隱藏、患者和實施者盲法、結局評價者盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚，納入的文獻按照上述7個條目進行文獻偏倚風險匯總，并在RevMan分析軟件中分別給出“低風險”、“不清楚”、“高風險”的判斷。資料提取與文獻質量評價如遇分歧，則咨詢第三方協助裁定。

1.6 統計學方法 資料提取后采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用風險比（RR）表示效應值，連續性資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）表示效應值，均給出95%可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用Chi-square（χ2）檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無異質性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型；若各研究結果間存在異質性（P＜0.10，I2＞50%），則進一步分析其異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或采用描述性分析，發表性偏倚用漏斗圖表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共獲得相關文獻72篇，通過逐層篩選，最終納入7個RCT[2-8]，均為中文文獻，共計573例患者，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow sheet of literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of selected literature

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 納入的7個RCT具體情況見表2，評價結果見圖2，整體文獻質量普遍存在較高風險。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 LVEF 納入7個RCT[2-8]，共573例患者，各研究間無統計學異質性（P=0．98，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析顯示：加用補益強心片可進一步提高患者LVEF，差異有統計學意義[MD=4．31，95%CI（3．73，4．90），P＜0．000 01]（見圖2）。

2.4.2 NT-ProBNP 納入 4 個 RCT[2-4，6]，共 393 例患者，各研究間有統計學異質性（P＜0．000 01，I2=94%），采用隨機效應模型進行Meta分析顯示：加用補益強心片可進一步降低NT-ProBNP，差異有統計學意義[SMD=-2．02，95%CI（-3．02，-1．02），P＜0．000 1]，見圖3。

2.4.3 NYHA 本研究對納入文獻研究中的顯效和有效統一為有效，無效和惡化統一為無效（下同）[9]。納入3個RCT[5-6，8]，共188例患者，各研究間無統計學異質性（P=0．44，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析顯示：加用補益強心片可進一步改善患者心功能，差異有統計學意義[RR=1．25，95%CI（1．09，1．43），P=0．001]，見圖 4。

表2 納入研究的偏倚風險評價Tab.2 Methodological quality assessment of selected literature

圖2 西藥常規+補益強心片與西藥常規LVEF比較的Meta分析及風險偏倚Fig.2 Meta-analysis and risk biasof LVEF compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

圖3 西藥常規+補益強心片與西藥常規NT-ProBNP水平比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysisof the level with NT-proBNPcompared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

2.4.4 Lee氏心力衰竭積分 Lee氏心力衰竭積分內容包括呼吸困難、肺部啰音、浮腫、肝大、頸靜脈充盈、胸片6項，每項根據疾病程度計0～4分，積分越高，病情越嚴重[10]。納入 3 個 RCT[3-4，6]，共 304 例患者，各研究間無統計學異質性（P=0．95，I2=0%），采固定效應模型進行Meta分析顯示：加用補益強心片可進一步降低患者Lee氏心力衰竭積分，改善患者心力衰竭癥狀，差異有統計學意義[MD=-1．09，95%CI（-1．36，-0．83），P＜0．000 01]，見圖5。

2.4.5 MLHFQ 評分 納入 4個 RCT[3，5-7]，共 338例患者，各研究間無統計學異質性（P=0.93，I2=0%），采固定效應模型進行Meta分析顯示：加用補益強心片可進一步改善患者生活質量，差異有統計學意義[MD=-10.90，95%CI（-13.12，-8.68），P＜0.000 01]，見圖6。

2.4.6 敏感性分析 Meta分析顯示，補益強心片對心力衰竭患者LVEF、NYHA、Lee氏心力衰竭積分及MLHFQ評分的分析無臨床異質性，改善患者心功能、臨床癥狀及生活質量療效確切；血漿NTProBNP水平的Meta分析異質性較高（P＜0.000 01，I2=94%），對該指標進一步分析發現臨床異質性來源為研究者[4]采用測量NT-ProBNP的度量單位不同，故采用SMD表示效應值；同時嘗試固定效應模式及剔除該研究數據，Meta分析該指標結局未發生改變，提示加用補益強心片可進一步降低患者血漿NT-ProBNP水平。

2.4.7 不良反應 在納入的7個RCT中，3個RCT[4，6，8]未報道不良反應，3 個 RCT[3，5，7]報道補益強心片未發生不良反應，另1個RCT[2]雖未報道不良反應，但對治療前后患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平進行對比分析，未見腎臟毒性（P＞0.05）。在納入研究范圍內，補益強心片是安全的。

圖4 西藥常規+補益強心片與西藥常規NYHA比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the cardiac function compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

圖5 西藥常規+補益強心片與西藥常規Lee氏心衰積分比較的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the scorewith Lee’sheart failure compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

圖6 西藥常規+補益強心片與西藥常規MLHFQ評分比較的Meta分析Fig.6 Meta-analysisof thescore with MLHFQ compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

3 討論

中醫學認為慢性心力衰竭屬本虛標實、虛實夾雜，病機可用“虛”、“瘀”、“水”概括，基本證候特征可用氣虛血瘀統馭，在此基礎上可有陰虛陽虛的轉化，常兼見痰、飲，故益氣、活血、利水為心力衰竭的基本治療大法。研究顯示，在西藥常規的基礎上合理加用中藥治療，有助于改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀和生活質量，維持心功能，減少再住院率[11-12]。補益強心片由人參、黃芪、丹參、麥門冬、香加皮、葶藶子等組成，具有益氣養陰、活血利水之效；納入研究的Meta分析表明，加用補益強心片可進一步改善心力衰竭患者臨床癥狀、心功能及生活質量，臨床療效與既往加載中藥治療心力衰竭研究相似。

在本研究納入的7個RCT中，只有2個RCT[2，4]采用“隨機數字表法”進行隨機分組，3個RCT[5，7-8]僅提及“隨機”，并未明確描述隨機序列生成方法，2個RCT[3，6]分別采用“治療方法的差別”及“按住院前后”方法進行隨機分組，存在高風險偏倚，所有RCT均未描述分配隱藏及盲法，故不能排除選擇偏倚、測量偏倚、實施偏倚等多種可能，導致整體文獻質量偏低。在納入的研究范疇內，僅1個RCT[4]觀察療程為8周，其他6個RCT均為4周，療程偏短，且對藥物不良反應報道不夠充分。

就納入的文獻范圍內而言，整體樣本量偏小，隨機分組、分配隱藏及盲法等試驗設計欠規范，觀察療程偏短等因素可能影響分析結果，本研究結論尚需更多大樣本、高質量研究進一步驗證。此外，降低再住院率、病死率等心血管終點事件，提高遠期生存率，是醫生和患者共同關注的臨床問題。規范試驗設計，擴大樣本量，延長隨訪時間，提高對藥物不良反應及心力衰竭臨床終點事件的關注度是下一步的重點研究方向。