支氣管哮喘患兒血清Periostin水平對評估病情及臨床預后的意義

王淑玉，李矢云，陳 贏

支氣管哮喘是兒童最常見的氣道慢性炎癥性疾病，近年來發病率急劇增加。吸入糖皮質激素能有效控制氣道炎癥已得到公認，但仍有5%～10%的支氣管哮喘患者不能完全控制癥狀，甚至發展為難治性哮喘和持久性通氣功能障礙，其原因是患者發生了氣道重塑。氣道重塑是影響支氣管哮喘療效的重要因素。越來越多的證據表明，氣道重塑并非只發生在重度哮喘或哮喘病程晚期，在兒童及輕度哮喘的早期就存在氣道重塑[1-2]。因此，如何早期控制氣道炎癥，早期發現并減輕氣道重塑是現在和未來研究的重點。目前，臨床對兒童支氣管哮喘控制情況的評價及治療方案調整主要依賴于患兒的臨床表現及肺功能測定，但都不能直接反應氣道炎癥和重塑的程度。近年來臨床研究發現，Periostin在支氣管哮喘發病過程中扮演重要角色[3-4]。但關于Periostin在兒童支氣管哮喘發病機制中作用的研究報道少見，且Periostin與兒童支氣管哮喘臨床控制程度的相關性尚不清楚。故本研究通過對不同控制程度支氣管哮喘患兒血清Periostin水平進行對照研究，探討血清Periostin水平對評估病情及臨床轉歸的意義，為將來開展以Periostin為新靶點的生物治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2017年1月我院收治的92例支氣管哮喘患兒作為研究對象，其中男50例，女42例；年齡6～13(7.85±3.26)歲；病程1～3(1.61±0.94)年。①納入標準：嚴格按照2016年中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》診斷標準[5]；均無嚴重哮喘發作；無其他處于急性期的過敏性疾病。②排除標準：患心臟、骨骼、肌肉、皮膚、甲狀腺等疾病者。根據病情嚴重程度將患兒分為間歇發作組34例、輕度持續組23例、中度持續組21例和重度持續組14例。同時選取50例健康兒童作為對照組，其中男22例，女28例；年齡6～13(6.81±3.23)歲。支氣管哮喘患兒與對照組的性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2治療方法 所有支氣管哮喘患兒均給予規范化分級治療，給予吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，批號：X20010423)1 mg吸入，2/d；孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字：H20064828)5 mg口服，1/晚。所有患兒均治療至少1個月。

1.3檢測方法 ①所有研究對象均于清晨空腹抽取靜脈血2～3 ml，室溫下靜置20 min，以3500 r/min離心10 min，移液管吸出血清至EP管，并進行標記，置-80℃冰箱保存，使用酶聯免疫吸附試驗試劑盒檢測，試劑盒由聯科生物技術有限公司提供，具體步驟參考試劑盒說明書。②所有患兒均通過兒童哮喘控制測試(chilhood asthma control test, C-ACT)進行評分[6]，問卷共7個條目，總分為27分；C-ACT評分<19分為未控制組18例，19～22分為部分控制組31例，≥23分為良好控制組43例。

2 結果

2.1不同病情程度支氣管哮喘患兒和對照組的血清Periostin水平 對照組、間歇發作組、輕度持續組、中度持續組和重度持續組的血清Periostin水平分別為(118.25±72.18)ng/ml、(125.51±4.33)ng/ml、(148.23±41.62)ng/ml、(196.62±46.74)ng/ml和(230.11±50.27)ng/ml。對照組與間歇發作組血清Periostin水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。輕度持續組、中度持續組和重度持續組血清Periostin水平均高于對照組和間歇發作組，且中度持續組和重度持續組高于輕度持續組，重度持續組高于中度持續組(P<0.05)。從對照組到重度持續組血清Periostin水平呈逐漸升高的趨勢。

2.2不同控制程度支氣管哮喘患兒的血清Periostin水平 未控制組、部分控制組和良好控制組的血清Periostin水平分別為(208.05±74.24)ng/ml、(105.36±48.07)ng/ml和(72.81±57.24)ng/ml。未控制組和部分控制組血清Periostin水平高于良好控制組，且未控制組高于部分控制組(P<0.01)。從未控制組到良好控制組血清Periostin水平呈逐漸降低的趨勢。

2.3相關因素分析 重度持續組和非重度持續組、C-ACT<19分組和C-ACT≥19分組的血清Periostin水平比較差異均具有統計學意義(P<0.01)，而年齡、性別和病程比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1和2。

表1 影響支氣管哮喘患兒重度持續發作的相關因素分析

表2 影響支氣管哮喘患兒C-ACT<19分的相關因素分析

3 討論

氣道炎癥和氣道重塑是支氣管哮喘的兩個主要病理學特征。自1922年氣道重塑這一概念被提出，許多學者致力研究其產生的病理生理機制，多種細胞因子如白介素-13(IL-13)、血管內皮生長因子、血小板源性生長因子、轉化生長因子-β1(TGF-β1)等都參與了氣道重塑的病理生理過程。近年來，許多病理學和形態學的研究進一步證實支氣管哮喘氣道結構的變化，不僅重度哮喘，輕度哮喘也存在不同程度的氣道重塑。有研究表明，氣道重塑可能發生在患兒早期，是判斷預后的重要指標[7]，具體表現為上皮細胞損傷和修復，杯狀細胞增生，上皮下纖維化，氣道平滑肌增殖、肥大，氣道平滑肌細胞遷移，以及炎性細胞浸潤和支氣管新生血管形成。網狀基底膜增厚也是哮喘氣道重塑的特征之一。Periostin是IL-4、IL-13的高誘導產物，是參與Th2型免疫應答的重要的細胞因子。Periostin為細胞外基質蛋白的一種，由POSTN基因編碼，該基因位于人類的13號染色體，以及小鼠的3號染色體，含811個氨基酸殘基，屬于黏附分子家族。氣道上皮細胞是產生Periostin的主要來源之一。相關研究表明，支氣管哮喘患者氣道上皮細胞分泌Periostin，并經IL-4和IL-13誘導后表達上調[8-10]。通過基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9機制激活TGF-β1通路。同時，Periostin具有自分泌效應，激活TGF-β1和上調Ⅰ型膠原蛋白的表達。TGF-β1能夠激活多條細胞內信號轉導途徑，如Smad蛋白介導的信號途徑、磷脂酰肌醇3激酶途徑，絲裂原激活蛋白激酶途徑等，與平滑肌細胞增殖有關，從而引起或加重氣道重塑[11]。另外，TGF-β1還可誘導Periostin的高表達，并延長Th2細胞存活期而使IL-13生成增加，從而引起血清IL-13水平上升，參與氣道炎性反應[12]。Periostin、IL-13和TGF-β1構成過敏性炎癥中的惡性循環。可以認為Periostin在這個過程中起到舉足輕重的作用。

本研究結果顯示，輕度持續組、中度持續組和重度持續組血清Periostin水平均高于對照組和間歇發作組，且中度持續組和重度持續組高于輕度持續組，重度持續組高于中度持續組，從對照組到重度持續組血清Periostin水平呈逐漸升高的趨勢。未控制組和部分控制組血清Periostin水平高于良好控制組，且未控制組高于部分控制組，從未控制組到良好控制組血清Periostin水平呈逐漸降低的趨勢。而且血清Periostin水平為影響支氣管哮喘患兒重度持續發作、C-ACT<19分的影響因素。

以上研究結果說明，血清Periostin可作為支氣管哮喘氣道炎癥的重要檢測指標，對評估支氣管哮喘患兒病情以及臨床轉歸均具有重要的意義。血清Periostin水平越高，說明支氣管哮喘患兒氣道炎癥越重。Jia等[13]研究發現，在不表達Periostin小鼠的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞的數量較表達Periostin小鼠明顯減少，提示Periostin可能促進氣道中嗜酸性粒細胞的浸潤。Song等[14]研究6～15歲支氣管哮喘兒童氣道對甘露糖醇和醋甲膽堿的氣道反應性發現，支氣管哮喘兒童血清Periostin水平與氣道高反應性相關。本研究與上述結論基本一致。

綜上所述，支氣管哮喘的病情嚴重程度以及病情控制情況與血清Periostin水平具有密切的聯系，支氣管哮喘患兒血清Periostin水平對評估病情及預后具有一定的意義。但本組研究所選樣本含量小及研究時間短，尚存在不足之處，可加大樣本含量和延長研究時間進一步深入研究。