腹腔鏡下直腸癌根治術老年患者應用右美托咪定影響圍術期應激反應及免疫功能的觀察

王振亞

（山東省菏澤市牡丹人民醫院 麻醉科，山東 菏澤 274000）

目前直腸癌的治療仍是以外科手術為主，傳統直腸癌開腹手術具有明顯的缺陷，如組織創傷大、切口長、術后胃腸功能恢復慢及并發癥多等，自上世紀90年代腹腔鏡直腸腫瘤切除術的成功開展，加上近幾年來醫療技術的不斷更新與完善，腹腔鏡直腸癌根治術的微創效果和根治優勢已被醫學界所公認[1-2]。然而由于手術患者多為中老年人，本身生理條件較差，手術將誘發機體產生多種應激反應，受多種內外界因素的影響將抑制其免疫功能，影響預后恢復，因此，如何選擇一種有效的麻醉藥物降低腹腔鏡下直腸癌根治術的老年患者的應激反應，改善其免疫功能成為麻醉科醫務人員探討的熱門話題[3]。鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，鎮痛、鎮靜效果明顯，是目前臨床常用的麻醉藥物，但有關Dex針對腹腔鏡下直腸癌根治術患者的資料仍然不全[4]。對此，現選取2015年11月‐2017年10月于本院擇期行腹腔鏡下直腸癌根治術的95例老年患者進行研究，觀察右美托咪定對老年患者應激反應及免疫功能指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例資料均來源于2015年11 月‐2017 年10月本院擇期行腹腔鏡下直腸癌根治術的老年患者。納入標準如下[5]：①所有患者經術后病理活檢初次診斷為直腸癌；②原發病灶為直腸，且腫瘤病灶單一無轉移；③美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists, ASA）I、II級；④既往未接受抗腫瘤治療；⑤年齡≥60歲；⑥術前均無感染、發熱、肝腎功能異常者；⑦均對本次研究知情，簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；②近3 個月內使用糖皮質激素治療或近1個月內服用抗菌藥物者；③存在全身免疫系統疾病者及內分泌代謝等疾病；④合并全身感染者；⑤合并精神疾病者；⑥臨床資料不全者。將入選的95例患者按照隨機數字表法分為對照組（n =47）與試驗組（n=48），本次研究工作已獲得院內倫理委員會批準。經統計學分析，兩組患者的基線資料如性別、年齡、體重、ASA分級、原發腫瘤淋巴結轉移遠處轉移（tumor lymph node metastasis, TNM）分期及手術時間等差異均無統計學意義（P ＞0.05），組間均衡性較好，數據之間可用于比較分析，見表1。

1.2 方法

術前指導患者禁食禁水8 h，患者進入手術室后，妥善安置體位，建立1、2條有效靜脈通路，并開放右頸內靜脈通道，給予持續心電監護，對患者各項生命體征進行密切監測，麻醉誘導用藥相同，靜脈推注丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、維庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg，患者麻醉后經口氣管插管后行機械通氣。試驗組即于麻醉前30 min靜脈注射右美托咪定（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：2 ml/200 μg批準文號：國藥準字H20090248）0.5 μg/kg，而對照組僅注射等負荷量的生理鹽水。在維持劑量上，試驗組0.3 μg/ kg的速率靜脈滴注右美托咪定，直至手術結束，而對照組給予同等劑量的生理鹽水進行輸注，兩組術中其余麻醉維持藥物與劑量相同，根據麻醉深度指數和疼痛傷害敏感指數調節七氟醚濃度及丙泊酚劑量。術畢拔除氣管導管后送入麻醉恢復室，給予自控靜脈鎮痛。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者于全麻誘導前（T0）、用藥后10 min（T1）、手術結束即刻（T2）、蘇醒時（T3）及術后24 h（T4）的血流動力學指標變化，包括心率（heart rate, HR）、血氧飽和度（surplus pulse O2, SpO2）及平均動脈血壓（mean arterial pressure,MAP）及應激反應觀察采用高效液相色譜分析法測定血漿去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）及腎上腺素（epinephrine, E）濃度；免疫功能觀察：使用FACSCalibur流式細胞測定患者T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和自然殺傷（natural killer, NK）細胞水平。

1.4 統計學方法

以SPSS 17.0統計軟件作為統計工具，將相關數據進行分析處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計量資料組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資以例（%）表示，計數資料組間比較行χ2檢驗，多組間對比采用方差分析，以F值檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

表1 兩組患者基線資料對比

2 結果

2.1 兩組患者不同時間段生理指標對比

與T0時比較，兩組MAP、HR水平均有不同幅度的增快與減慢，其中對照組MAP、HR從T1開始至T3均有明顯升高，而試驗組卻有明顯減少，兩組差異具有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者在不同時間點的SpO2對比差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表 2。

表2 兩組不同時間段生理指標對比 （±s）

表2 兩組不同時間段生理指標對比 （±s）

注：1）與T0時比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

組別 例數 T0 T1 T2 T3 T4 F值 P值SpO2/%對照組 47 96.9±1.3 98.6±1.5 99.3±0.8 97.8±2.1 96.1±2.0 29.72 0.000試驗組 48 96.5±1.2 98.8±2.0 96.6±1.9 95.4±0.8 96.9±1.8 28.27 0.000 HR/(次/min)對照組 47 77.6±10.8 65.8±9.6 94.3±10.21） 96.8±10.51） 95.3±10.1 83.98 0.000試驗組 48 77.2±10.5 65.3±9.21） 75.4±8.81）2） 76.5±9.41）2） 74.2±9.6 12.27 0.000 MAP/mmHg對照組 47 92.37±8.98 101.32±12.241） 96.29±10.531） 95.24±12.631） 90.35±6.74 7.54 0.000試驗組 48 90.74±9.61 67.11±7.011） 66.41±6.231）2） 80.41±9.321）2） 82.52±9.63 73.33 0.000

2.2 兩組患者不同時間段應激反應指標對比

兩組患者NE、E水平在T0、T4對比差異無統計學意義（P ＞0.05）；從T1開始至T3對照組NE、E水平均有明顯升高，但試驗組E水平呈現逐漸下降的趨勢，NE水平仍然升高，試驗組各指標均低于對照組，對比差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間段應激反應指標對比 （±s, ng/L）

表3 兩組不同時間段應激反應指標對比 （±s, ng/L）

注：1）與T0時比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

組別 例數 T0 T1 T2 T3 T4 F值 P值NE對照組 47 249.6±91.8 244.8±87.5 390.8±98.61） 469.7±97.71） 250.5±109.2 53.26 0.000試驗組 48 251.3±84.2 269.5±87.41）2） 321.5±110.61）2） 363.5±108.21）2） 252.6±69.5 13.18 0.000 E對照組 47 130.5±41.2 129.5±39.6 187.0±51.31） 327.6±68.91） 132.3±103.5 82.66 0.000試驗組 48 132.6±38.7 342.5±81.61）2） 320.2±59.41）2） 169.4±54.21）2） 130.7±35.6 163.18 0.000

2.3 兩組患者不同時間段免疫功能指標對比

兩組患者T0時血清T淋巴細胞亞群和NK細胞對比差異均無統計學意義（P ＞0.05），兩組患者CD8+水平在任一時間點比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）；對照組從T1開始至T3，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細胞水平逐漸降低，且各指標明顯低于試驗組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組不同時間段免疫功能指標對比 （±s）

表4 兩組不同時間段免疫功能指標對比 （±s）

注：1）與T0時比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

組別 例數 T0 T1 T2 T3 T4 F值 P值CD3+/%對照組 47 64.5±5.2 60.3±5.41） 51.5±4.21） 50.9±5.41） 53.4±4.8 66.98 0.000試驗組 48 64.8±5.6 50.2±3.81）2） 58.3±6.71）2） 57.2±4.31）2） 59.2±3.4 54.28 0.000 CD4+/%對照組 47 38.5±5.1 32.3±4.21） 25.5±5.41） 24.3±4.51） 26.3±3.1 81.28 0.000試驗組 48 39.6±4.6 30.6±3.91）2） 32.6±3.81）2） 31.7±6.61）2） 33.9±4.5 26.00 0.000 CD8+/%對照組 47 28.5±6.3 27.5±5.3 30.5±6.1 28.5±5.3 27.4±4.4 2.39 0.052試驗組 48 29.4±4.1 28.9±5.1 28.4±5.6 30.6±6.2 27.1±5.2 2.76 0.055 CD4+/CD8+對照組 47 1.35±0.21 1.28±0.191） 0.85±0.151） 0.80±0.141） 0.90±0.17 103.71 0.000試驗組 48 1.39±0.18 1.22±0.351）2） 1.15±0.111）2） 1.11±0.101）2） 1.13±0.12 16.30 0.000 NK/%對照組 47 21.5±4.3 17.5±6.21） 12.3±3.11） 13.1±4.01） 13.6±5.4 31.33 0.000試驗組 48 23.6±4.0 19.7±6.31）2） 20.4±5.52） 21.3±5.22） 20.8±3.3 4.27 0.002

3 討論

直腸癌是我國十大惡性腫瘤之一，指從齒狀線至直腸乙狀結腸交界處之間的癌，好發于45歲左右的中老年人群[6]，但近年來隨著人們生活水平的提高與飲食習慣的改變，青少年人群發病率出現升高的趨勢，其發病機制至今尚未明確[7]。直腸癌的治療以手術治療為首選，尤其是在腹腔鏡技術不斷更新與完善的今天，腹腔下直腸癌根治術現已成為臨床首選的治療方式，可有效降低直腸癌根治術后局部復發率，學者研究發現[8]，與傳統開腹手術相比，腹腔鏡下直腸癌根治術更加安全可靠，創傷小、可行性高、腫瘤根治徹底。但由于手術患者大多為老年人，常合并多種內科疾病，機體功能普遍下降，術中二氧化碳（CO2）、氣腹以及體位改變都將增加手術風險，且手術創傷、麻醉等刺激容易導致全身應激反應顯著增強，而強烈的應激反應將導致機體免疫系統釋放多種激素、神經遞質及細胞因子，影響患者免疫功能，甚至導致器官功能受損，對于直腸癌患者而言，將增加腫瘤的生長和轉移速度，對術后輔助治療造成負面影響[9-10]。因此對應激反應的調控一直以來都是麻醉實施的首要目標。

近年來右美托咪定的應用效果已被多名學者研究證實，右美托咪定能夠抑制術中應激反應已得到普遍認可，馬濤[11]等在研究中對40例腹腔鏡下直腸癌根治術的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）患者分別應用0.9%氯化鈉與右美托咪啶，結果顯示，右美托咪啶可以在術中維持穩定的血流動力學，降低術中應激反應，且不會影響蘇醒時間，術后不良反應少，對保證患者圍術期安全具有重要意義；魏芳芳[12]對122例行腹腔鏡直腸癌根治術患者采用不同的麻醉藥物，結果發現右美托咪定能夠通過下調缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin, IMA）、心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin I, cTnI）及心型脂肪酸結合蛋白（hearttype fatty acid binding protein, H-FABP）表達來上調肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB, CK-MB）表達，減輕手術造成的心肌損傷，具有一定的心肌保護作用。而本研究通過調查發現，與T0時比較，兩組MAP、HR水平均有不同幅度的增快與減慢，其中對照組MAP、HR從T1開始至T3均有明顯升高，而試驗組卻有明顯減少，而且從T1開始至T3兩組NE、E水平均有明顯升高，但試驗組各指標趨于穩定，NE、E水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；可見，應用右美托咪啶者的血流動力學更加平穩。右美托咪定作為一種特異性、高效、高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，相比以往常用的丙泊藥物擁有更高的鎮靜、催眠作用，可有效地調節患者機體應激反應強度，具有顯著的鎮靜和抗交感神經活性的作用[13]。此外，兩組患者CD8+水平在任一時間點比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）；對照組從T1開始至T3，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細胞水平逐漸降低，且各指標明顯低于試驗組，差異有統計學意義（P＜0.05），當機體遭受應激反應時其免疫功能可得到明顯抑制，影響患者的病情轉歸與機體功能恢復，而右美托咪定與其他同類藥物相比，右美托咪定的劑量依賴性更高，且具有較強的催眠、鎮靜及鎮痛作用，尤其是在催眠期間具有可喚醒不妨礙呼吸功能的特點，可隨時被喚醒以配合手術指令，不僅能夠緩解手術應激反應，同時也能夠在一定程度上降低細胞免疫功能的抑制作用，更有利于患者的圍術期安全，對改善患者預后具有重要作用[14-15]。

綜上所述，針對腹腔鏡下直腸癌根治術老年患者應有右美托咪定可以維持圍術期穩定的血流動力學，減少血中去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放，降低術中傷害性刺激的應激反應，同時也能有效改善患者機體免疫功能，但本研究不足之處在于所選樣本量較少，未進一步對患者的術后轉歸及預后情況進行分析，下一步需擴大樣本量，為患者提供更加安全有效的麻醉方法。