達比加群酯膠囊和華法林鈉片對老年持續性房顫患者血清I型膠原代謝標志物的影響比較

周芃，陳豐毅，孫運

（鄭州市心血管病醫院 心血管內科，河南 鄭州 450000）

心房顫動（房顫）是心律失常中最常見的一種癥狀，可發生于任何年齡，隨著年齡增長發病率不斷上升，75歲以上人群發病率高達10%[1]。房顫時心跳頻率快（100～160次/min）且不規律，心房激動頻率可高達300～600次/min，嚴重損傷心房收縮功能。房顫發病情況在發達國家主要以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）和心肌疾病為主，發展中國家則以風濕性心臟瓣膜病為主，合理用藥顯得尤為重要[2]。房顫患者由于其血流動力學紊亂，易形成血栓，隨著年齡增長患者發生栓塞事件的概率不斷上升。在臨床上房顫抗凝治療主要是華法林，但在2010 年10月達比加群酯被美國食品藥品管理局批準可應用于房顫[3]。有研究表明老年持續性房顫可能還與心房纖維化有關，心房纖維化結構是房顫發生的基礎，可通過檢測血清I型膠原代謝標志物進行檢測[4]。本文研究的是鄭州市心血管病醫院患有持續性房顫老年患者146例，其中73例患者使用華法林鈉片，73 例患者使用達比加群酯膠囊，比較其藥效對于血清I型膠原代謝標志物影響及在治療中的臨床表現和不良反應情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月‐2018年2月鄭州市心血管病醫院有持續性房顫老年患者146例，隨機分為達比加群組和華法林組，每組73例；達比加群組患者男47例，女26例；年齡55～75歲，平均（63.5±5.7）歲，房顫病史1～5年，平均（3.5±1.2） 年；華法林組患者男44例，女29例；年齡53～75歲，平均（64.5±5.2）歲，房顫病史1～5年，平均（3.7±1.8）年，兩組患者治療前一般資料差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者及家屬均自愿參與此次研究；②經24 h內動態心電圖或心電圖確診為房顫患者；③常規抗凝血治療無效或不耐受；④ 患者意識清楚；⑤經院醫學倫理委員會批準該項研究。排除標準：①近3個月內有外科手術、心肌梗死病史及刺穿史患者；②近1年有消化性潰瘍并出血患者；③嚴重肝腎功能不全患者（丙氨酸轉氨酶＞3倍值，內生肌酐清除率（creatinine clearance, CrCl）＜15 ml/ min或進行透析）；④達比加群酯或華法林過敏患者。

1.3 治療方法

達比加群組：CrCl＞30 ml/min患者口服達比加群酯膠囊（德國上海勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字J20130064；規格：110 mg×10粒）110 mg（年齡≥70歲）或150 mg（年齡＜70歲），每日2次；CrCl為15～30 ml/min患者口服達比加群酯膠囊75 mg，每日2次，空腹或進食服用均可，若漏服1次，應在當天補服。華法林組：口服華法林鈉片（Orion Corporation芬蘭，批準文號：注冊證號H20171095，規格：3 mg×100片）初始劑量2.5 mg，3 d后參考凝血時間調整劑量使國際標準化比值（international normalized ratio, INR）達2.0～3.0，服藥每天參考INR給予相應劑量（INR值穩定在1.5～3.0）。兩組患者均連續治療3個月。所有患者均取入院參與研究第1周清晨空腹靜脈血3 ml，離心5 min（3 000 r/min），分離血清（-20℃凍存），和治療3個月后抽取的同批血清溶液一起測定血清I型前膠原羧基末端前肽（carboxyterminal propeptide of type I procollagen,PICP）濃度、I型膠原羧基端交聯肽（cross-linked C-telopeptide of type I collagen, CTXI）濃度[5]。

1.4 觀察指標

ELISA檢測兩組患者治療前后血清中I型前膠原羧基末端前肽（PICP）、I型膠原羧基端交聯肽（CTXI）水平；治療后臨床事件（腦栓塞、其他部位栓塞、腦出血、致命性出血及死亡）和不良反應（貧血、鼻出血、皮下出血及消化道反應）發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計量資料兩組間比較采用配對t檢驗；計數資料以例（%）表示，計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清I型膠原代謝標志物比較

治療前，兩組血清PICP、血清CTXI水平比較差異無統計學意義（P＜0.05）；治療后，達比加群組與華法林組血清PICP、血清CTXI水平均下降，但達比加群組下降更明顯，兩組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血清I型膠原代謝標志物比較 （±s, μg/ml）

表1 治療前后兩組血清I型膠原代謝標志物比較 （±s, μg/ml）

注：?與達比加群組比較，P＜0.05。

組別 例數 血清PICP 血清CTXI治療前 治療后 治療前 治療后達比加群組 73 170.51±8.11 140.29±10.97 3.91±0.54 3.65±0.51華法林組 73 171.37±7.96 147.37±15.01? 3.98±0.58 3.87±0.55?

2.2 兩組臨床事件比較

達比加群組腦栓塞、其他部位栓塞均低于華法林組，兩組均無致命性出血，華法林組有1例死亡病例，達比加群組臨床事件總發生率低于華法林組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療后兩組臨床事件發生率比較 例（%）

2.3 兩組不良反應比較

比較治療后不良反應發生率，達比加群組不良反應總發生率為5.48%，華法林組不良反應總發生率為8.22%，達比加群組低于華法林組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較 例（%）

3 討論

老年持續性房顫發生多是以心房纖維化為核心的心房重構，因心房肌細胞間質出現異常膠原沉積及排泄紊亂，導致心房傳電不穩定，誘發心房顫動（房顫）。膠原是心肌細胞外基質的主要成分，I型膠原占85%，故可以直接標記血清中I型膠原標志物進行檢測，PICP、CTXI標記均為I型膠原代謝標準物[6]。

抗凝治療是房顫的治療原則之一，口服抗凝藥有華法林和達比加群酯，根據孫飛龍等[7]研究表明：華法林對房顫抗凝有較好治療效果，但臨床見效不明顯，易受藥物、食物等影響，治療期間還需實時監測患者凝血指標；達比加群酯是新型抗凝血酶制劑，與其他藥物相互作用小，且無需監測患者INR值，達比加群酯不同劑量用藥和華法林效果類似，低劑量時達比加群酯更安全，高劑量兩者效果相近。本文在此基礎上繼續比較研究達比加群酯和華法林改善患者血清PICP、CTXI水平，使用達比加群酯治療后臨床事件發生率和不良反應發生率均明顯低于使用華法林患者，發現達比加群酯效果優于華法林，這與陳月等[8]研究結果基本一致。

本研究I型膠原代謝標準物比較華法林和達比加群酯對老年持續性房顫的影響，發現達比加群酯改善患者血清PICP、CTXI水平比華法林更好，且降低臨床事件和不良反應發生率，達比加群酯對房顫的效果優于華法林，安全性較好值得臨床推廣應用。