他克莫司聯合甲基強的松龍沖擊治療狼瘡性腎炎的臨床研究

楊金玲

（焦作市第二人民醫院 風濕免疫科，河南 焦作 454000）

隨著系統性紅斑狼瘡的進展，臨床上發現有70%左右的患者會累及腎臟，出現狼瘡性腎炎，導致免疫異常和腎功能惡化，是系統性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因[1]。目前大多治療狼瘡性腎炎的方法是糖皮質激素聯合環磷酰胺，但其出現不良反應較多[2]。他克莫司是一種新的免疫抑制劑，免疫抑制作用強，用于多種自身免疫性疾病的治療[3-4]。本研究通過觀察他克莫司膠囊聯合甲基強的松龍沖擊治療對狼瘡性腎炎實驗室血清學指標的影響以及療效和安全性進行評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集本院風濕免疫科2015年10月‐2017年9月住院的確診為狼瘡性腎炎[5]患者88例。排除：①肝炎相關性腎病及糖尿病腎病等其他繼發性腎病或原發性腎小球疾病；②妊娠或哺乳期女性；③合并重癥感染、腫瘤、嚴重肝病及傳染性疾病者；④治療期間應用其他免疫抑制劑者。并經過本院倫理委員會批準。隨機分為對照組（n =44）和觀察組（n =44），對照組，年齡40～55歲，平均（48.2±3.6）歲；男12人，女32人；系統性紅斑狼瘡病史7～14年；觀察組，年齡40～55歲，平均（48.4±3.5）歲；男10人，女34人；系統性紅斑狼瘡病史7～14年，兩組患者一般資料各指標之間的比較差異無統計學意義（均P ＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有入選患者于次日清晨空腹抽靜脈血5 ml，檢測免疫學指標，包括紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）陽性率、抗雙鏈DNA陽性率、血清補體C3、血清補體C4水平和血清肌酐（serum creatinine, Scr），血白蛋白（albumin, ALB），并留取24 h尿，檢測24 h尿微量白蛋白（24-hour urine microalbumin, MAL）。觀察兩組患者治療后的療效和不良反應，并在治療后復查上述實驗室指標。

1.3 治療方法

兩組患者均給予甲基強的松龍沖擊治療，每日500 mg甲基強的松龍靜脈滴注，持續沖擊3 d后，按照每日0.6～0.8 mg/kg標準給予醋酸潑尼松片口服，持續4周后逐步減量，每周減5 mg，對照組同時聯合口服環磷酰胺片（天津金世制藥有限公司），1 mg/kg，2次/d；觀察組患者則聯合他克莫司膠囊（浙江弘盛藥業有限公司），0.1 mg/ kg，2次/d。兩組療程均為1個月。同時監測他克莫司的血藥濃度，如果濃度＞15 μg/L應酌情減量。

1.4 療效評價

根據實驗室結果判定療效，包括完全緩解：治療后 MAL＜400 mg，ALB＞35 g/L，Scr正常，臨床癥狀消失；部分緩解：治療后MAL下降超過治療前的50%，ALB為30～35 g/L，且Scr改善；無效：治療后MAL下降低于治療前的50%，或Scr升高超過治療前的50%。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

用SPSS 20.0統計軟件處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，應用獨立樣本t檢驗比較兩組患者治療前和治療后的差異，應用配對t檢驗比較每一組治療前后的差異；計數資料以例（%）表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組實驗室指標比較

兩組患者在治療前ESR、ANA陽性率、抗雙鏈DNA陽性率、血清補體C3、血清補體C4水平和Scr、ALB及MAL之間比較差異無統計學意義（均P ＞0.05）；治療后兩組的ESR、ANA陽性率、抗雙鏈DNA陽性率、Scr及MAL較治療前均下降（均P＜0.05），且治療后兩組血清補體C3、血清補體C4水平和ALB水平較治療前均上升（均P＜0.05）；觀察組治療后上述各指標均優于對照組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組實驗室指標比較 （±s）

表1 兩組實驗室指標比較 （±s）

注：1）與對照組治療后比較：P＜0.05；2）與治療前比較，P＜0.05。

組別 例數 ANA陽性 例(%) 抗雙鏈DNA陽性 例(%) C3/(g/L) C4/(g/L)對照組 44治療前 32(72.7) 32(72.7) 0.56±0.12 0.16±0.04治療后 27(61.4)2） 18(40.9)2） 0.97±0.172） 0.41±0.082）觀察組 44治療前 33(75.0) 24(54.5) 0.54±0.13 0.17±0.05治療后 17(38.6)1）2） 11(25.0)1）2） 1.28±0.221）2） 0.81±0.071）2）組別 例數 ESR/(mm/h) Scr/(μmol/L) ALB/(g/L) MAL/(mg/24 h)對照組 44治療前 55.84±8.37 91.64±17.10 26.53±6.32 923.59±329.92治療后 32.12±5.372） 63.05±13.882） 32.67±5.022） 663.73±264.982）觀察組 44治療前 54.94±8.68 92.09±17.52 26.81±6.23 937.09±307.13治療后 22.12±5.291）2） 54.5±16.291）2） 38.37±4.231）2） 422.86±251.211）2）

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組患者治療有效率為90.9%，明顯高于對照組的72.7%，差異具有統計學意義（χ2=4.889，P =0.027）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組不良反應比較

觀察組共出現15人次的不良反應，對照組共出現43人次。觀察組患者不良反應包括感染和白細胞下降的發生率低于對照組（χ2=3.938，P =0.047；χ2=5.091，P =0.024）。見表 3。

表3 兩組不良反應比較 例（%）

3 討論

狼瘡性腎炎是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因之一，臨床上常常應用激素沖擊、免疫抑制等延緩病情進展和復發，避免腎臟的進一步損傷，從而有效改善患者的生活質量，提高生存率[6]。甲基強的松龍沖擊治療可抑制炎癥細胞聚集和趨化，抑制炎性因子產生，降低免疫球蛋白和細胞表面的受體結合能力，激活機體補體系統并起到負向調節的作用，但對于特殊分型的狼瘡性腎炎，在糖皮質激素治療的同時，還需采用免疫抑制劑治療[7-8]。在免疫抑制劑中，首選環磷酰胺，它是細胞周期非特異性烷化劑，在整個細胞周期中均有作用，抑制淋巴細胞增殖和對抗原刺激的反應，常和糖皮質激素聯合應用。但其副作用，如胃腸道反應等，在部分患者中可能無法耐受，也常因感染、骨髓抑制（白細胞減少等）、肝損而停用；且對于有生育需求的患者禁止使用。目前，聯合使用免疫抑制效應多靶點治療，成為狼瘡性腎炎治療的新趨勢。他克莫司是T淋巴細胞活化抑制劑的一種，其抑制或阻斷磷脂酶-鈣調神經磷脂酶的活性，抑制白介素-2、白介素-4及腫瘤壞死因子的表達，阻止肥大細胞和嗜堿性細胞釋放組胺，從而抑制T淋巴細胞的增殖，還能阻止已聚集的淋巴細胞對炎癥細胞的吸引，影響B淋巴細胞的生成和形成抗體[9-10]。本研究發現，兩組患者在治療前ESR、ANA陽性率、抗雙鏈DNA陽性率、血清補體C3、血清補體C4水平和Scr、ALB及MAL之間比較差異無統計學意義（均P ＞0.05），治療后兩組ESR、ANA陽性率、抗雙鏈DNA陽性率、Scr及MAL較治療前均下降（均P＜0.05），且治療后兩組血清補體C3、血清補體C4水平和ALB水平較治療前均上升（均P＜0.05）；觀察組治療后上述各指標均優于對照組（均P＜0.05）。藥物安全性是狼瘡性腎炎臨床醫生治療上考慮的重要內容之一，選取副反應低的治療方法有助于患者堅持治療方案，改善生存質量。本研究發現，觀察組共出現15人次不良反應，對照組共出現43人次。觀察組患者不良反應包括感染和白細胞下降的發生率低于對照組（χ2=3.938，P =0.047；χ2=5.091，P =0.024），且觀察組患者具體在感染、骨髓抑制（白細胞減少）及肝損方面發生的副作用均低于對照組（均P＜0.05）。

綜上所述，他克莫司聯合甲基強的松龍沖擊治療狼瘡性腎炎能夠改善狼瘡性腎炎患者的免疫異常和腎功能，療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應用。