2型糖尿病血糖波動水平與脂蛋白a和血尿酸的關系

邢春燕， 姚新明， 高家林， 翟清， 孟祥健

(皖南醫學院弋磯山醫院內分泌科， 安徽 蕪湖 241001)

近年來，隨著人口老齡化加劇，糖尿病發病率逐年上升，我國糖尿病的發病人數已位居全球首位[1]；隨之而來的是糖尿病腎病的發病率迅速增長，20%～40%的糖尿病患者發展為糖尿病腎病[2]。糖尿病腎病患者早期表現為腎臟增大、腎小球濾過功能亢進、微量蛋白尿，但不易被察覺，容易漏診。隨著病情進展，患者腎小球濾過率持續下降，最終發展成為尿毒癥，甚至引起死亡。即使部分患者可通過控制血脂、血糖、血壓，實現控制腎臟血供、減少微量蛋白尿或達到蛋白轉陰目的，但對于進展至臨床蛋白尿階段的患者，病變逆轉幾無可能[3]。研究顯示，慢性持續性高血糖和慢性波動性高血糖是導致糖尿病慢性血管并發癥的主要因素；且波動性高血糖在慢性血管并發癥發生和發展過程中的作用更大[3]。因此，嚴格控制血糖對糖尿病腎病防治及控制具有重要意義。糖尿病腎病患者的脂代謝異常，脂蛋白a顯著升高，會進一步加重腎功能損害；血尿酸作為糖尿病腎病的獨立危險因素，較白蛋白能更好地預測腎臟損害。因此，本研究應用動態血糖監測系統評估血糖波動，探討血糖波動與脂蛋白a和血尿酸的關系，以期為糖尿病腎病的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2017年12月間在我院住院的2型糖尿病伴蛋白尿[尿微量白蛋白(U-mALB)≥25 mg/L]患者50例作為觀察組，另選取U-mALB<25 mg/L的2型糖尿病患者50例作為對照組。排除標準：其他任何原因引起的蛋白尿；無發熱、創傷、手術等應激情況；無急性心腦血管疾患、酮癥酸中毒等。兩組患者性別比例、年齡間差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法

所有患者明確診斷后，依據《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中的方法控制血糖、血壓和血脂。

1.3 血液生化指標檢測

兩組受試者禁食禁水12 h后，次日清晨采集前臂靜脈血，室溫下3 000 r/min 離心20 min，分離血清，保存于-70 ℃冰箱。采用全自動糖化分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用日立7600全自動生化儀檢測三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a、血尿酸及U-mALB。

1.4 動態血糖監測

分別于三餐前、三餐后2 h及晚睡前(22:00)，采用羅氏快速血糖儀檢測指尖微量血糖，根據全天7次血糖計算出血糖水平標準差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glucose excursion, MAGE)、最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions, LAGE)及平均餐后血糖波動幅度(mean postprandial blood glucose excursion, MPPGE)。SDBG：血糖測定值與平均血糖標準差；MAGE：三餐前后血糖波動幅度的均數；LAGE：最大和最小血糖之差；MPPGE：三餐后血糖與平均血糖差的均數。監測期間患者飲食情況與以往基本一致，降糖方案根據血糖情況調整。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組一般情況對比

兩組平均病程、2hPG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、血尿酸、脂蛋白a和U-mALB間的差異均有統計學意義(P<0.01)。兩組患者的HbA1c均<9%，且無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組血糖波動參數對比

觀察組MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 脂蛋白a、血尿酸與各參數相關性分析

Pearson相關分析顯示，U-mALB與脂蛋白a、血尿酸均呈顯著正相關(r分別為0.886,0.943,均P<0.05)，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a呈顯著正相關(r分別為0.560,0.965,P均<0.05)，SDBG和MAGE與血尿酸水平呈顯著正相關(r分別為0.641,0.495,P均<0.05)。

表1 兩組一般情況對比

表2 兩組血糖波動參數比較 mmol/L

2.4 多元逐步回歸分析

以脂蛋白a為因變量，以平均病程、2h PG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、U-mALB、MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE為自變量進行多元逐步回歸分析。結果顯示，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a獨立相關(Y=-65.647×總膽固醇+36.648×MAGE)。見表3。

以血尿酸為因變量，以平均病程、2h PG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、U-mALB、MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE為自變量進行多元逐步回歸分析。結果顯示，SDBG和MAGE與血尿酸獨立相關(Y=4.011×SDBG+3.421×MAGE)。見表4。

表3 影響脂蛋白a的各因素逐步回歸分析結果

表4 影響血尿酸的各因素逐步回歸分析結果

3 討論

近年來研究發現，糖尿病患者即使血糖濃度相同，微血管并發癥的風險也不相同[5]。HbA1c是公認的長期血糖控制的金標準，但并不能反映血糖波動幅度和頻率[6]。HbA1c控制達標的2型糖尿病患者，血糖波動同樣會導致糖尿病慢性并發癥的發生[7]，血糖波動越大，微血管病變的發生率越高且預后越差[8]。

本研究評估2型糖尿病患者血糖波動水平,結果顯示糖尿病并發蛋白尿患者與單純糖尿病患者平均病程、2 h PG、三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、血尿酸、脂蛋白a和U-mALB的差異均有統計學意義；兩組患者的HbA1c均<9%，且無顯著性差異。2型糖尿病伴微蛋白尿患者MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE均顯著高于單純糖尿病患者，提示蛋白尿患者胰島細胞功能減退，血糖波動幅度增大，出現蛋白尿的概率增大。多元逐步回歸分析顯示，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a獨立相關，SDBG和MAGE與血尿酸獨立相關；Pearson相關性分析結果顯示，U-mALB與脂蛋白a、血尿酸均呈顯著正相關，總膽固醇、MAGE與脂蛋白a呈顯著正相關，SDBG和MAGE與血尿酸水平呈顯著正相關。

蛋白質在長期高糖環境中會發生糖基化，特別是載脂蛋白。脂蛋白a是發生糖基化受體識別的主要蛋白。受糖基化的影響，脂蛋白a中央蛋白質會失去對卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的激活作用，脂蛋白a受體識別發生功能障礙，使低密度脂蛋白過多攝取，增加肝外膽固醇的返回難度，影響逆向轉運，引起膽固醇代謝紊亂。

尿酸是嘌呤代謝的終產物，有研究認為血尿酸較白蛋白能更好地預測腎臟損害。 Zoppini等[9]研究發現血尿酸濃度與糖尿病微血管病變有關，可作為糖尿病腎病的獨立危險因素。2型糖尿病患者發生胰島素抵抗，引起繼發性高胰島素血癥，一方面影響近端腎小管排鈉，另一方面影響尿酸的排泄[10]；而尿酸濃度升高可增加血小板凝聚，誘發內皮功能損害，刺激白細胞產生細胞因子，加重腎小管損害及增生[11]；而且也可形成尿酸結石沉積于腎臟，增加微血管血栓危險性。糖尿病腎病患者多伴有不同程度的脂代謝異常，易引起腎小球基底膜中磷酸脂成分發生葡萄糖胺糖化，增強腎小球的超濾能力，使尿蛋白的排出增加，血清中白蛋白顯著下降，誘發肝組織合成更多脂蛋白a，使血清中脂蛋白a濃度顯著增加；增高的脂蛋白a一方面可與血尿酸結合引起血管炎癥，另一方面脂類物質可誘發腎小球硬化，進一步損傷腎功能[12]。因此，2型糖尿病腎病患者應注意監控尿酸和脂蛋白a濃度，積極進行防治，以防進一步損害腎功能。

高尿酸和高血脂的糖尿病患者更易患糖尿病腎病，隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重增加，2型糖尿病并發癥的發生風險、發展速度以及危害程度也會顯著增加。因此，針對2型糖尿病患者應采用科學、合理、基于循證醫學的綜合性治療策略，早期評估血糖波動幅度，盡早實施包括降糖、降壓、調脂、抗凝等措施的個體化治療方案，必要時可采用藥物等輔助治療。HbAlc一般情況控制在7%以下，盡可能接近正常水平(6%)，但也應避免因過度放寬控制標準而出現急性高血糖等相關并發癥。降低患者脂蛋白a和血尿酸水平，減少對腎臟損害，有效控制血糖波動，才是糖尿病腎病防治的關鍵。