具有生物活性的曼尼希堿的合成研究

田 曦，陳 健，賴柳捷，范麗萍，許蒙珠，婁 穎，王亞軍

(湖州師范學院生命科學學院，浙江湖州 313000)

在有機化學一步步的發展歷程中，曼尼希反應是一類能夠構建出碳碳鍵的重要反應［1］，β－氨基酮型曼尼希堿的合成方法有很多種，這里主要分為兩大類直接合成法和間接合成法。間接合成法包括查爾酮和胺的麥克爾加成、胺交換法［2］、胺鹽酸鹽法、酮交換法、席夫堿和酮的縮合等方法［3］。直接合成法有下面兩種比較常見的方法“可烯醇化的酮與預合成的純凈席夫堿縮合的二步法”以及“醛酮胺三組分一鍋煮法”。

1 實驗部分

1.1 材料與試劑

紅外光譜儀(蘇州華美辰儀器設備有限公司);磁力加熱攪拌器(國華電器有限公司);真空干燥箱(上海博迅實業有限公司醫療設備廠);智能恒溫數顯電熱套(鄭州市科創儀器有限公司);循環水式多用真空泵(鞏義市英峪予華儀器廠)。

苯甲醛;無水乙醇;苯乙酮;苯胺;丙酮;濃鹽酸為市售化學純試劑。

1.2 合成曼尼希堿

1.2.1 實驗原理

溶于無水乙醇的苯胺與苯甲醛和苯乙酮在濃鹽酸的催化和冰浴的條件下經曼尼希反應合成所需的曼尼希堿［4］。曼尼希反應是甲醛和仲胺或氨與含有活潑氫的化合物進行縮合，生成β－氨基化合物的有機化學反應。反應生成的產物β－氨基化合物被稱為“曼尼希堿”，簡稱曼氏堿。

1.2.2 操作步驟

粗品的合成:用量筒量取30 mmol的苯胺，再量取30mL無水乙醇，放置于錐形瓶中使苯胺溶于無水乙醇，再加入36mmol的苯甲醛和36mmol的苯乙酮。冰浴條件下，用膠頭滴管滴加6～8滴濃鹽酸并在10～25℃的溫度下用磁力加熱攪拌器攪拌，反應8～24 h，析出大量固體后，放置于冰箱過夜，抽濾得到固體。

得到粗品:將抽濾得到的固體放置于燒杯再加入15 mL的95%的乙醇使固體均勻分散在乙醇中，然后用質量分數為10%的Na2CO3的溶液將所得溶液中和至pH值=10，用磁力攪拌器攪拌0.5 h后加入100 mL蒸餾水靜置，等待1 h后抽濾，用少量乙醇洗滌得到粗產物。

粗品重結晶:用體積比為2∶3的乙醇－丙酮混合液進行重結晶提純。將得到的粗產物置于單頸燒瓶中，加入適量的乙醇－丙酮混合液，用恒溫電熱套進行控溫加熱，等到開始回流，若粗產物還未溶解可以加入適量的乙醇和丙酮的混合液，待固體完全溶解，則停止加熱，然后將單頸燒瓶中的液體倒入燒杯中冷卻結晶，靜置一晚上，待固體充分析出，抽濾烘干即得純品，稱量產物質量，計算收率，測其熔點和紅外。

1.2.3 結果與討論操作步驟

1.2.3.1 濃鹽酸的用量對收率的影響

在化學反應的過程中，催化劑的存在是為了促進反應的進行，在整個化學反應過程中發揮著巨大的作用。在控制溫度、時間的條件下，改變所加的催化劑濃鹽酸的量，收率結果見表1。

表1 不同催化劑的用量對反應收率的影響

由表1中數據可知，當催化劑濃鹽酸［5］的量太少時，無法完全催化反應，使反應完全進行，所以導致產物的產率有部分的降低。本實驗最為合適的催化劑濃鹽酸的用量為12滴。

1.2.3.2 反應溫度對反應產率的影響

在所有的化學反應中，反應溫度是影響整個化學反應的一個非常重要的因素。為了提高收率以及達到節約藥品和保護環境的目的，需要找到一個最為合適的反應溫度。在控制催化劑和時間的條件下，反應的溫度發生改變，產率結果見表2。

表2 不同的反應溫度對反應收率的影響

由表2可看出，在不同的溫度條件下［6］，反應收率有很大的差異。溫度過高，容易發生副反應，升華造成產率降低。溫度過低，反應物會結晶，從溶液中析出晶體，抑制反應，使反應沒法徹底進行，收率也會下降。合適的反應溫度可以促進反應的進行，提高產率。所以本實驗合適的溫度為10℃。

1.2.3.3 反應時間對反應產率影響

在化學反應中，反應時間也是一個十分重要的因素，它影響著整個反應的進行程度以及產物的產率。在保持反應溫度和催化劑濃鹽酸用量不變條件下，反應時間影響產率，實驗結果見表3。

表3 反應時間對反應收率的影響

由表3可知，在不同的反應時間條件下［7］，反應出現的產物的量不同。在反應16 h的情況下，經過靜置過濾重結晶后得到大量的產物，并且經熔點測定發現產物的純度物純度很高。即本實驗最為合適的反應時間為16 h。

2 產品等分析測試及結構表征

曼尼希堿外觀:常溫下為白色針狀結晶性粉末。

產品熔點測定:本實驗采用數字熔點儀測量產品的熔點，實驗產物測得的熔點(℃)見表4。

實驗中產物所測得的熔點與文獻［8］報道的169～171℃基本一致，再近一步結合物質顏色、狀態等相關物理性質，可以初步確定該物質是曼尼希堿。

本實驗采用紅外光譜測定產物，測得產物的紅外譜圖，3383(N －H)，3020，1670(C=O)，1598，1512，1289 處產生的吸收峰與標準譜圖［8］基本一致，由此可得出結論，實驗所制得的產品是曼尼希堿。

表4 產物的熔點測定表

3 結論

查閱大量文獻，我發現Mannich堿是合成喹啉衍生物的中間體，但是用的文獻報道最多的是席夫堿與酮在鹽酸、Ar＇NH2·HCl、BF3的催化下縮合以及α，β－不飽和酮與芳香胺在Ar＇NH2·HCl、Ni(OAc)2－ (2，2＇－ 雙吡啶)絡合物的催化下進行Michael反應來合成。我選擇了苯甲醛與苯乙酮以及苯胺在10～25℃，用HCl－EtOH溶液作為催化劑合成Mannich堿的方法。HCl－EtOH溶液作為催化劑具有綠色環保，簡單易得，高效，操作簡便等優點。在大量催化劑中我選擇了HCl－EtOH溶液作為催化劑。

本實驗通過單因素實驗法選擇HCl－EtOH溶液作為催化劑，反應溫度為10℃，反應時間為16 h是最佳的合成工藝。