膽囊結石與2型糖尿病的共病機制

楊文娟 羅豆豆 石益萌

摘 要：隨著人們生活水平的提高，飲食結構發生轉變，膽囊結石及2型糖尿病的發病率逐年上升，且2型糖尿病患者的膽囊結石患病率明顯高于其他人群，以往大量研究認為糖尿病是膽囊結石的危險因素。隨著研究的深入，發現膽囊結石的發生機制與血脂、胰島素抵抗及部分脂肪因子因素密切相關，甚至認為膽囊結石是代謝綜合征的另一種表現形式。而這些因素在2型糖尿病的發生發展中同樣起著重要作用。本文就對胰島素抵抗、脂代謝、瘦素及脂聯素在膽囊結石與2型糖尿病的發病中的作用機制進行綜述，并闡明這種共病機制的研究在實際臨床工作中的意義。

關鍵詞：2型糖尿病；膽囊結石；共病；致病因素

中圖分類號：R587.1；R575.6+2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.009

文章編號：1006-1959（2018）20-0027-05

Abstract：With the improvement of people's living standards，the diet structure has changed，the incidence of gallstones and type 2 diabetes mellitus has increased year by year，and the prevalence of gallstones in patients with type 2 diabetes mellitus is significantly higher than other people.A large number of studies in the past have suggested that diabetes is a risk factor for gallstones.With the deepening of the research，it is found that the mechanism of gallstone formation is closely related to blood lipids， insulin resistance and some adipokines factors.It is even considered that gallstones are another manifestation of metabolic syndrome.These factors also play an important role in the development of type 2 diabetes mellitus.This article reviews the mechanisms of insulin resistance，lipid metabolism，leptin and adiponectin in the pathogenesis of gallstones and type 2 diabetes mellitus，and clarifies the significance of this comorbidity mechanism in clinical work.

Key words：Type 2 diabetes mellitus；Gallstones；Comorbid；Pathogenic factors

膽囊結石（gallstone）是一種在膽囊內發現結石的病理狀態，在我國膽囊結石發病率約占10%左右，且女性患者明顯高于男性，并隨著年齡增長發病率呈逐年升高趨勢[1]。全世界范圍內約70%～80%的膽囊結石為膽固醇結石[2]，一項對膽固醇結石的發病機制研究提示：膽固醇結石與胰島素抵抗、全身炎癥反應和遺傳傾向的肥胖甚至于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）都有很強的相關性[3]。2型糖尿病在我國的發病率也呈現出逐年增長的趨勢，其發病機制尚不明確，目前發現主要因胰島素抵抗造成機體對胰島素的敏感性減低和胰島β細胞功能減退引起胰島素的相對分泌不足而引起機體血糖升高[4]。Agostino Di Ciaula等人通過對膽囊結石的研究指出，膽囊結石或許同T2DM的發生有著共同的發病機制，且近年來有學者認為膽囊結石或許會促進糖尿病的發生[5]。本文主要就膽囊結石患者可能發生的代謝綜合征及這些代謝紊亂與T2DM的關系進行綜述，探討膽囊結石與T2DM共病機制及意義。

1膽囊結石及T2DM對人體的危害

膽囊結石是外科常見病、多發病，慢性結石性膽囊炎占慢性膽囊炎的90%～95%[6]。以往研究多考慮膽囊結石的發病常與膽汁中膽固醇含量、膽囊的運動功能及腸道因素密切相關，隨著人們對疾病的認識，發現膽囊結石中的膽固醇結石與代謝紊亂相關[3]。膽囊結石初期對人體的影響較輕，一般無明顯癥狀，隨著病情演變可發生急慢性膽囊炎、膽囊積液、膽囊萎縮、膽囊癌等病理變化。當膽囊管被結石阻塞時，膽囊內膽汁成分會發生變化，而引起化學性炎癥。少數患者常因合并細菌感染而引起膽囊積膿、壞疽、穿孔，嚴重者危及生命[7]。膽囊結石并發急性膽源性胰腺炎屬于臨床常見病，研究發現在我國約2/3的膽囊結石患者伴有急性膽源性胰腺炎。此類患者若理不當，容易引起假性囊腫，胰腺壞死，大量腹水，十二指腸梗阻等一系列并發癥[8]，影響患者的預后及遠期生存質量。

糖尿病是一種慢性全身性疾病，其常見的慢性并發癥包括：糖尿病周圍神經病變、糖尿病周圍血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等。若血糖的控制不佳或某些誘因存在時可能出現糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等[4]急性并發癥危及生命。糖尿病是心腦血管疾病的獨立危險因素之一，且冠心病是T2DM患者最常見的死亡原因。由于長期高糖，高滲狀態不僅使神經細胞的滲透壓及代謝發生轉變，造成神經細胞的水腫，變性以及壞死，還可影響軸突及突觸上Na泵的轉運而使其功能受損，造成機體的感覺神經受損，因而部分2型糖尿病患者發生冠心病甚至心肌梗死時并無明顯的臨床表現，因此錯過救治時間窗[9，10]。

2膽囊結石與T2DM的共病機制

2.1脂代謝紊亂 高脂飲食已成為影響健康的一個重要因素。動物實驗研究顯示長時間高脂飲食會引起下丘腦內側基底炎癥信號中間體Jnk與NF-κB的激活，從而導致促炎因子的產生，下丘腦的炎癥會擾亂體重及葡萄糖的穩態[11]。此外，研究顯示高脂飲食可影響下丘腦對葡萄糖的反應性而引起血糖升高，可能與高脂飲食對下丘腦的作用，從而引起瘦素作用變化有關[12]。高脂飲食人群由于長期的供大于求，造成脂肪在體內堆積而引肥胖。肥胖是T2DM的獨立危險因素，國外研究顯示60%～90%的糖尿病發生與肥胖相關，且主要以腹型肥胖為主[13]。一方面可能與肥胖患者體中游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）增多，與葡萄糖相互競爭，造成外周組織葡萄糖攝取被抑制，引起胰島素抵抗有關[14]。此外，過量FFA除了可以激活炎性toll樣受體引起神經酰胺的合成增加，而神經酰胺的增加及其抑制作用可引發AKT磷酸化被抑制，同時FFA可激活體內AKT磷酸酶蛋白磷酸酶2a，使AKT發生去磷酸化和失活，這兩種效應均可最終引起胰島素抵抗[15]。

人體中膽固醇及其代謝產物-膽汁酸的吸收、合成、分泌始終維持平衡，當高脂飲食增加小腸中膽固醇的吸收、肝臟合成膽固醇增加或脂代謝障礙時，就會引起血中膽固醇異常升高，過量的膽固醇在膽汁中積累，導致膽汁過度飽和、膽汁淤泥的產生[16]。除膽汁的過度飽和外，膽囊運動障礙亦是膽囊結石形成的危險因素之一。膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）主要控制膽囊的排空，受外部神經及胃腸激素的調節。研究顯示高膽固醇可促進細胞膜毒性效應，使CCK受體表達下調，抑制了CCK的生理效應，從而引起膽囊收縮功能障礙[17]。

載脂蛋白B是乳糜微粒及低密度脂蛋白的載體，具有轉運內源性膽固醇，維持血漿膽固醇的穩定的功能。載脂蛋白B基因位于2號染色體短臂末端（2p23），含29個外顯子及28個內含子。第26外顯子2488位密碼子第三個堿基發生突變（ACC-ACT），產生一個XbaI限制性內切酶位點即X+等位基因。研究顯示T2DM患者與膽囊結石患者的X+等位基因的基因頻率明顯高于對照組，這可能與該位點的出現會影響低密度脂蛋白從血漿的清除率，從而發生高低密度脂蛋白血癥有關[18，19]。當載脂蛋白B基因發生突變時引起血脂代謝異常，從而促進了T2DM及膽囊結石的發生。

2.2胰島素抵抗 胰島素抵抗是指外周的胰島素靶組織或靶器官對胰島素的敏感性降低，使正常量的胰島素生物活性相對低于正常，從而刺激胰島β細胞產生更多的胰島素來滿足生理需求[20]。目前胰島素抵抗在膽囊結石形成的作用機制尚不清楚。但在LIRKO小鼠模型的研究中，破壞小鼠的肝內胰島素受體后，小鼠膽囊結石的發病率顯著增加。一方面可能與肝膽固醇分泌增加有關；另一方面，可能是與通過降低膽固醇7a-羥化酶酶活性和經典膽汁酸合成途徑，而形成產石膽汁酸有關[21]。此外，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（hyroxyl-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase，HMG-CoA）是肝臟合成膽固醇的限速酶及低密度脂蛋白活化的感受器，Can Oner等[22]認為，胰島素可通過增加HMG-CoA的活性引起膽汁中膽固醇的含量升高。因此，胰島素抵抗時機體通過影響膽固醇的合成及膽汁酸的代謝使膽汁中膽固醇的含量升高，促進膽囊結石的形成。

法尼醇 X 受體（farnesoid-X-receptor，FXR）在調節膽鹽方面有著重要作用，具有明顯的抗結石作用，在LIRKO小鼠中，FXR的mRNA及蛋白水平是明顯降低的，膽汁酸的分泌也是明顯減少的[23]。肝X受體（liver X receptor，LXR）同FXR作為膽汁酸傳感器，控制膽固醇和膽汁酸代謝的重要途徑，肝胰島素抵抗可使LXR激活，通過上調Abcg5 和Abcg8而增加膽汁膽固醇分泌[3]。這兩種核受體均受體內胰島素的調控，使膽汁酸及膽固醇的分泌失衡，促使膽囊結石的生成。

2型糖尿病以胰島素抵抗及β細胞功能障礙造成的胰島素相對分泌不足為特征，相對1型糖尿病而言，胰島素抵抗是2型糖尿病的特征性病理生理改變[24]。胰島素抵抗受多因素影響，如：遺傳因素，肥胖等，且發生在糖尿病前。病程早期因代償性的胰島素分泌增加，糖耐量可維持正常，隨著胰島素抵抗增加和（或）胰島素代償分泌減少，開始出現糖耐量異常。過量的葡萄糖及胰島素使活性氧（reactive oxygen species， ROS）生成過量，從而增加氧化應激和激活應激轉導因子途徑，使胰島素活性被抑制[25]，促進2型糖尿病的發生。胰島素抵抗同時會帶來一系列的紊亂，如：血脂異常，非酒精性脂肪肝，高胰島素血癥等[26]，血脂異常時，特別是血清甘油三酯升高時又會反饋性的加重胰島素抵抗，形成惡性循環。此外升高的甘油三酯會增加血液中FFA的含量，升高的FFA會造成胰島β細胞功能障礙[25，27]。胰島素抵抗間接的引起胰島素分泌減少，最終發展為2型糖尿病。

2.3瘦素調節 瘦素是肥胖基因編碼的一種非糖基化多肽，由成熟脂肪細胞產生，通過與小腸內的瘦素受體作用，在下丘腦調節食物攝入和能量代謝中有重要作用。同時瘦素對營養吸收、生長、炎癥和腸道運動也有調節作用，研究顯示瘦素異常升高是膽囊疾病的重要危險因素之一[28]。一項動物實驗研究發現：瘦素及瘦素受體均在膽囊表達，且均定位于管腔上皮細胞和腺上皮細胞的細胞質[29]。神經肽y（neuropeptide Y，NPY）與CCK等神經遞質共同刺激膽囊與Oddi的收縮。當瘦素缺乏或瘦素抵抗時，膽囊對NYP及CCK的反應減低，造成膽囊收縮力減低，膽囊體積增大，引起膽汁排空障礙[30]。一項臨床研究發現血清高瘦素水平是膽囊動力下降的重要因素，因為血清中高水平的瘦素及CCK會影響細胞膜受體，產生受體抵抗，引起平滑肌收縮力減低[31]。因此，當瘦素相對減低或產生瘦素抵抗時會因為降低膽囊收縮力而造成膽囊結石。

人體處于一種能量平衡的狀態，瘦素和胰島素是參與適應性反應第一線的關鍵代謝激素。瘦素是一種對攝食行為有重要調節作用的激素，它對食欲、能量消耗、行為和葡萄糖代謝都有一定的影響[32]。瘦素與胰島素共同作用于下丘腦弓狀核起到抑制食欲的作用，此外，瘦素主要經過以下幾個途徑來發揮對血糖的影響：①減少肝糖異生，增加胰島素敏感性，降低胰高血糖素水平來降低血糖；②減少肝實質細胞及脂肪細胞內脂肪的生成，與胰島素發揮相反的作用；③在不增加循環中游離脂肪酸時，同時消耗組織中的甘油三酯；④刺激肝臟、骨骼肌、胰腺中游離脂肪酸的氧化，減輕胰島素抵抗[33]。葡萄糖無反應性是糖尿病的一種特征，研究發現葡萄糖反應性降低與肥胖患者的糖耐量受損有關，瘦素缺乏的肥胖小鼠葡萄糖的反應性是缺失的。動物實驗研究顯示：瘦素能增強下丘腦中乳酸脫氫酶a（Lactate dehydrogenase A，LDH-A）依賴的葡萄糖調節，從而降低體內高脂喂養的嚙齒類動物的葡萄糖生成[12]。由此可見瘦素在血糖調節中發揮重要作用

2.4脂聯素調節 脂聯素作為一種脂肪因子，具有抗炎和增加胰島素敏感性作用。研究顯示脂聯素基因敲除（KO）小鼠的膽囊結石易感性明顯升高與膽汁的成分發生變化有關[34]。因為體內脂聯素缺乏時血清載脂蛋白A-I水平減低，膽囊炎癥加重，胰島素抵抗加重，這些效應共同促進膽囊結石的發生[35]。同樣在臨床研究中發現：脂聯素可使胰島素受體底物I及磷脂酰肌醇3激、表達上調，從而能促進葡萄糖的轉運，最終通過提高脂肪酸轉運蛋白mRNA的表達與脂肪酸氧化，使游離脂肪酸水平降低，使胰島素抵抗得意改善，從而發揮對膽囊結石的保護作用[34，36]脂聯素是由脂肪組織分泌的，但脂聯素在肥胖患者體內分泌使是減少的，其具有明顯的抗炎及增強胰島素敏感性的作用。脂聯素具有很明顯的降低2型糖尿病風險的作用，其機制可能有以下幾點[35，37]：①抑制肝糖異生；②刺激肝臟脂肪酸氧化；③刺激骨骼肌脂肪酸氧化及葡糖糖攝?。虎艽碳ひ葝u素分泌。依據分子量脂聯素可分為低分子量、中分子量、高分子量三種，其中高分子量在外周組織中占主要地位。Goto M等[38]研究發現低分子量和高分子量脂聯素同糖尿病呈負相關，且高分子量的脂聯素與肥胖，空腹血糖，胰島素抵抗，甘油三酯等均成負相關[40]。此外，nf-κb信號通路介導的脂聯素基因也與T2DM密切相關[40]。土耳其一項研究發現：T2DM與脂聯素基因的啟動子區域的SNP-11391G>A和內含子中的SNP+276G>T相關[41]，2型糖尿病患者可表現出一定程度的遺傳性可能與此有關，隨著研究的深入，脂聯素或許能成為治療2型糖尿病的新方向。

3小結

2型糖尿病及膽囊結石是多種混雜因素相互作用發生的，雖然目前其具體發病機制尚不明確，但隨著研究的深入，2型糖尿病與膽囊結石的發生共同與體內多種因素作用相關。脂代謝紊亂、胰島素抵抗、瘦素、脂聯素單一或相互疊加最終造成膽囊結石及2型糖尿病共病，且這些代謝紊亂常在膽囊結石及2型糖尿病發生前就已存在，對這些機制的研究可能對疾病的預防起重要作用。

參考文獻：

[1]蔣孫路，黃強.2型糖尿病伴發膽囊結石的機制研究進展[J].肝膽胰外科雜志，2017，29（5）：437-440.

[2]苗彥國，薛東波，張偉輝.膽囊膽固醇結石成因及其治療研究進展[J].肝膽胰外科雜志，2016， 28（2）：155-157.

[3]Di AC，Wang DQ，Portincasa P.An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease [J].Current Opinion in Gastroenterology，2018，34（2）：71-80.

[4]賈偉平.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內科雜志，2018，38（04）：292-344.

[5]Cariati A.Gallstone Classification in Western Countries[J].Indian Journal of Surgery，2015，77（2）：1-5.

[6]袁耀宗.中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見（2014年，上海）[J].胃腸病學，2015（5）：7-11.

[7]王春城，張萬星，曹月敏.膽囊結石與糖尿病的關系[J].河北醫科大學學報，2015，36（11）：1362-1364.

[8]仵好金，趙慧慧.膽囊結石并發膽源性胰腺炎患者腹腔鏡膽囊切除術手術時機的選擇[J].河南醫學研究， 2017，26（4）：622-624.

[9]陳巖，王亞偉，趙欣.動態心電圖診斷糖尿病性冠心病的價值研究[J].中國現代藥物應用，2016， 10（10）：72-73.

[10]楊秀穎，張莉，陳熙，等.2型糖尿病周圍神經病變機制研究進展[J].中國藥理學通報，2016， 32（5）：598-602.

[11]Dorfman MD，Thaler JP.Hypothalamic inflammation and gliosis in obesity[J].Current Opinion in Endocrinology Diabetes &Obesity;，2015，22（5）：325-30.

[12]Abraham MA，Rasti M，Bauer PV，et al.Leptin enhances hypothalamic lactate dehydrogenase A （LDHA）-dependent glucose sensing to lower glucose production in high-fat-fed rats[J].Journal of Biological Chemistry，2018，293（11）：4159-4166.

[13]梁爽，康靜，徐亞坤，等.不同肥胖指數與胰島素抵抗的相關性比較[J].中國實驗診斷學，2017，21（3）： 423-425.

[14]張巖，陳曉亭，宋惠珠，等.肥胖所導致的胰島素抵抗分子機制的研究進展[J].檢驗醫學，2014，29（7）： 774-778.

[15]Bazotte RB，Silva LG，Schiavon FP.Insulin resistance in the liver：Deficiency or excess of insulin[J].Cell Cycle，2014，13（16）：2494-2500.

[16]Portincasa P，Wang DQ.Effect of Inhibition of Intestinal Cholesterol Absorption on the Prevention of Cholesterol Gallstone Formation[J].Medicinal Chemistry，2017，13（5）：421-429.

[17]王利祥，趙威威.膽囊收縮素與膽囊炎的相關性研究進展[J].包頭醫學院學報，2015（4）：147-149.

[18]鄭景晨，俞康，沈飛霞.2型糖尿病患者載脂蛋白B基因型頻率分布的初步探討[J].浙江臨床醫學，2000， 2（1）：6-7.

[19]魏家賓，林琦遠，程南生，等.載脂蛋白B基因多態性與膽囊結石病關系的研究[J].中華醫學遺傳學雜志， 2001，18（1）：66-67.

[20]謝敏，李競.胰島α細胞胰島素抵抗和2型糖尿病[J].臨床內科雜志，2014，31（5）：354-355.

[21]Wang TY，Portincasa P，Liu M，et al.Mouse models of gallstone disease[J].Current Opinion in Gastroenterology，2018，34（2）：59-70.

[22]Oner C，Yilmaz-Oner S，Cekin R，et al.Single Gallstone Associated with High Fasting Insulin Level[J].Journal of the College of Physicians and Surgeons-Pakistan：JCPSP，2016，26（4）：336-338.

[23]陶文雅，朱峰，王晨，等.對肝臟胰島素抵抗誘發膽結石機制的研究[J].當代醫藥論叢，2016， 14（13）：29-31.

[24]Saisho Y.β-cell dysfunction：Its critical role in prevention and management of type 2 diabetes[J].World Journal of Diabetes，2015，6（1）：109-124.

[25]Tangvarasittichai S.Oxidative stress，insulin resistance，dyslipidemia and type 2 diabetes mellitus[J].World Journal of Diabetes，2015，6（3）：456-480.

[26]陸菊明.胰島素抵抗與2型糖尿病的發生發展[J].藥品評價，2014（23）：12-15.

[27]趙婭，萬沁.糖尿病前期人群血脂特點及其對糖尿病前期轉歸的影響研究[J].中國全科醫學，2016， 19（1）：54-58.

[28]Sara S，Atamer A，Atamer Y，et al.Leptin levels and lipoprotein profiles in patients with cholelithiasis[J].Journal of International Medical Research，2015，43（3）：385-392.

[29]Lee S，Lee A，Kweon OK，et al.Presence and distribution of leptin and leptin receptor in the canine gallbladder[J].Acta Histochemica，2016，118（7）：674-678.

[30]Lee S，Kweon OK，Kim WH.Associations between serum leptin levels，hyperlipidemia，and cholelithiasis in dogs[J].Plos One，2017，12（10）：1-15.

[31]周文波，孫少華，沈豐，等.血清瘦素、膽囊收縮素水平對膽囊收縮功能的影響[J].中華實驗外科雜志， 2013，30（11）：2275-2277.

[32]Amitani M，Asakawa A，Amitani H，et al.The role of leptin in the control of insulin-glucose axis[J].Frontiers in Neuroscience，2013，7（7）：1-12.

[33]Gradinaru D，Khaddour H，Margina D，et al.Insulin-Leptin Axis，Cardiometabolic Risk and Oxidative Stress in Elderly with Metabolic Syndrome[J].Experimental&Clinical; Endocrinology& Diabetes，2018，2（8）：1-8.

[34]Breitfeld J，Sandvoss R，Schleinitz D，et al.Serum Adiponectin and Progranulin Levels are Associated with Gallstone Disease[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2014，122（10）：559-563.

[35]劉美曉，孫一嬋，侯麗娜，等.絲膠對2型糖尿病大鼠胰腺胰島素PI3K-Akt信號通路的調節作用[J].解剖學報，2016，47（6）：807-811.

[36]劉福東，梁宏光.膽囊結石患者絕經前后脂聯素水平影響雌激素分泌及對膽結石形成的相關性分析[J]. 中國婦幼保健，2014，29（18）：2862-2863.

[37]Ghoshal K，Bhattacharyya M.Adiponectin：Probe of the molecular paradigm associating diabetes and obesity[J].World Journal of Diabetes，2015，6（1）：151-166.

[38]Goto M，Goto A，Morita A，et al.Low-molecular-weight adiponectin and high-molecular-weight adiponectin levels in relation to diabetes[J].Obesity，2014，22（2）：401-407.

[39]趙慧敏，雷自立，郭姣.脂聯素水平與2型糖尿病及心血管疾病矛盾性關系的研究進展[J].中國細胞生物學學報，2018，40（5）：820-826.

[40]ZUO Y.The role of adiponectin gene mediated by NF-κB signaling pathway in the pathogenesis of type 2 diabetes[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2018，22（4）：1106-1112.

[41]Arikoglu H，Ozdemir H，Kaya DE，et al.The Adiponectin variants contribute to the genetic background of type 2 diabetes in Turkish population[J].Gene，2014，534（1）：10-16.

收稿日期：2018-8-3；修回日期：2018-8-27

編輯/肖婷婷