二線用藥EGFR—TKIs治療非選擇型NSCLC療效的Meta分析

田春琴 趙新漢 蔣冬梅

摘 要：目的 系統評價二線應用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑與化療比較治療非選擇型非小細胞肺癌患者的療效。方法 自2008年1月～2014年12月對Pubmed、Cochrane library、EMBASE中檢索相關的主題詞及自由詞，收集EGFR-TKIs與化療相比二線治療非選擇型NSCLC的療效的隨機對照研究。按納入標準及排除標準篩選文獻，采用cochrane偏倚風險評估表對納入文獻進行質量評價，自納入文獻中提取有效數據，應用RevMan 5.3.5和STATA 12.0分析并對比非選擇型NSCLC患者在EGFR-TKIs治療中的療效。敏感性分析和發表偏倚分析以評價結果的穩定性和可靠性。結果 共納入5篇RCT，共2741例患者，Meta 分析顯示：對于非選擇型晚期NSCLC患者：二線EGFR-TKIs治療的PFS（HR=0.98；95CI%：0.85～1.13；P=0.75）、OS（HR=1.01；95CI%：0.95～1.07；P=0.78）、ORR（RR=1.63；95CI%：0.93～2.86；P=0.09）與化療相比無明顯差異。結論 與化療對比，作為二線用藥的EGFR-TKIs應用于非選擇型晚期NSCLC患者，不能起到有效的治療作用。

關鍵詞：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細胞肺癌；Meta分析

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.015

文章編號：1006-1959（2018）20-0049-05

Abstract：Objective To evaluate the efficacy of second-line application of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of patients with non-selective non-small cell lung cancer.Methods From January 2008 to December 2014，the related keywords and free words were searched for Pubmed，Cochrane library，and EMBASE.A randomized controlled trial comparing the efficacy of EGFR-TKIs with chemotherapy for second-line treatment of non-selective NSCLC was performed.The literature was selected according to the inclusion criteria and exclusion criteria.The quality of the included literature was evaluated using the cochrane bias risk assessment form.Effective data were extracted from the literature.RevMan 5.3.5 and STATA 12.0 were used to analyze and compare the efficacy of non-selective NSCLC patients in the treatment of EGFR-TKIs.Sensitivity analysis and publication bias analysis to assess the stability and reliability of the results.Results A total of 5 RCTs were included in a total of 2 741 patients. Meta-analysis showed：for non-selective advanced NSCLC patients：PFS for second-line EGFR-TKIs（HR=0.98；95CI%：0.85-1.13；P=0.75），OS（HR=1.01；95CI%：0.95-1.07；P=0.78），ORR（RR=1.63；95CI%：0.93-2.86；P=0.09）showed no significant difference compared with chemotherapy.Conclusion Compared with chemotherapy，EGFR-TKIs used as second-line drugs are not effective in the treatment of patients with non-selective advanced NSCLC.

Key words：Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Non-small cell lung cancer；Meta-analysis

21 世紀在肺癌治療的領域達成的共識是傳統治療模式已經進入了一個平臺期，肺癌的治療急需尋找新的突破。隨著分子生物學及遺產學的發展，分子靶向藥物的研發與應用為非小細胞肺癌（non-small cell lung cance，NSCLC）的治療開啟了一條新途徑，逐漸成為晚期非小細胞肺癌的希望。EGFR 酪氨酸激酶小分子抑制劑（EGFR-TKIs）已成為肺癌治療領域研究的熱點，逐漸成為非小細胞肺癌治療不可或缺的重要方法之一，且目前多種指南推薦EGFR-TKI用于NSCLC EGFR突變患者的一線治療甚至為維持治療、突變狀態不明患者的二線、三線治療，因此較大比例的NSCLC患者在EGFR-TKI治療中獲益。IPASS及OPTIMAL等研究證實，EGFR 突變陽性者使用EGFR-TKI 的有效率為50%～80%，篩選可能受益人群將極大地提高晚期非小細胞肺癌的療效。研究顯示亞裔、不吸煙、女性、腺癌、腫瘤組織敏感性突變成為EGFR-TKI治療敏感的優勢人群，篩選可能受益人群將極大地提高晚期非小細胞肺癌的療效[1]。2014年數據顯示：中國NSCLC EGFR 突變檢測率僅40%，近60%患者為突變狀態未知人群，EGFR檢測率低成為肺癌個體化治療中急需解決的問題[2]。本文采用Meta分析方法，系統評價并進一步驗證EGFR-TKIs二線治療非選擇型NSCLC的療效，以期廣大臨床醫師推進NSCLC規范化及個體化精確治療，現報道如下。

1資料與方法

1.1納入和排除標準 非選擇型NSCLC患者指未對NSCLE患者做任何特殊分類，只要符合研究制定的入組條件即可。依據PICOS原則制定納入標準。納入ⅢB期和Ⅳ期為主的NSCLC患者，在化療或者EGFR-TKI治療過程中不能伴有放射或者其他治療。作為二線用藥的EGFR-TKIs對比化療藥物治療非選擇型NSCLC患者的研究時必須確定該研究納入的患者為一線治療方案失敗之后改用作為二線的EGFR-TKI和作為二線的常規化療。患者被隨機入組后，按照不同的治療方案進行干預。觀察指標：無進展生存期、總體生存期、客觀反應率。研究設計：納入的研究應為EGFR-TKI治療NSCLC患者的隨機對照試驗（Randomized controlled trial， RCT），不論方法學質量。

1.2文獻檢索策略 對數據庫Pubmed、Cochrane library、EMBASE采用主題詞結合自由詞進行檢索：epidermal growth factor receptor，“Receptor， Epidermal Growth Factor”， gefitinib， erlotinib， afatinib， dacomitinib， icotinib， “Chemotherapy， Adjuvant”， “Chemotherapy， Cancer， Regional Perfusion”，Chemotherapy，no small cell lung cancer ，“Carcinoma， Non-Small-Cell Lung”，“Lung Neoplasms”， randomized controlled trial*， clinical trial*， random allocat*， random*， double-blind*， single-blind*。為減少文獻漏檢以Google Schoolar輔助檢索及檢查。時間范圍設定為2008年1月～2014年12月。

2結果

2.1文獻篩選流程 初檢各數據庫總計356篇（Pubmed 153篇、Cochrane library104篇、EMBASE99篇），通過閱讀標題、摘要，排除281篇（重復78篇、綜述23篇、非RCT180篇），確定75篇，閱讀全文后排除與納入條件不相符的47個研究，剩余28篇RCT，再排除6篇未報道，確定22篇，排除17篇非本組的研究后，最終納入5篇RCT。

2.2二線用藥的EGFR-TKIs對比化療非選擇型NSCLC患者的療效

2.2.1納入文獻的一般情況 納入5個[3-8]對比作為二線用藥的EGFR-TKIs與常規藥物相比較的RCT，研究發表時間為2008年～2012年，均為英文研究。3個研究采用吉非替尼作為二線治療[3-5]，剩余2個RCT[6，7]采用厄洛替尼作為二線方案。各個研究的樣本量相差較大，從161到1466不等，見表1。

2.2.2納入研究的方法學偏倚 其中大多數研究均沒有詳細報告隨機序列的產生方法，亦未報道分配隱藏和盲法的實施情況，但對退出人員的報告較為清楚詳細。此外，評價后出現選擇性報告和其他偏倚的風險均較小。總體上，在此部分納入的5個RCT質量較低。

2.3Meta分析結果

2.3.1 5個研究均報道了治療后患者的PFS，共有5組數據，總體上結果提示作為二線用藥的EGFR-TKI不能延長非選擇型NSCLC患者的PFS（HR=0.98；95CI%：0.85～1.13；P=0.75），見圖1。

2.3.2 5個研究均報道了治療后患者的OS，共有5組數據，總體結果提示二線用藥的EGFR-TKI不能延長非選擇型NSCLC患者的OS（HR=1.01；95CI%：0.95～1.07；P=0.78），見圖2。

2.3.3 5個研究均報道了治療后患者的ORR，共有5組數據，總體結果提示二線用藥的EGFR-TKI不能提高非選擇型NSCLC患者的ORR（RR=1.63；95CI%：0.93～2.86；P=0.09），見圖3。

2.4發表偏倚檢測 如圖4所示，效應量HR兩側的研究對稱性欠佳，存在發表偏倚的可能。但是限于研究數目較少的原因，漏斗圖反應可能并不真實。

3討論

分子靶向治療（targeted therapy）就是在細胞分子水平上，對已明確的致癌位點設計出有針對性的治療藥物，該藥物進入體內后特異性地作用于該位點并發揮生物學效應，使腫瘤細胞發生特異性死亡，同時很少或不波及腫瘤周圍的正常組織細胞。

具有EGFR突變的晚期NSCLC患者經EGFR-TKIs治療后其中位OS已達24～30個月左右，意味著將近50%的EGFR突變型晚期NSCLC患者中位OS可達3～4年甚至更長[8-18]，這是已經走向極致的傳統治療方法——化療和放療時代所難以想象的。

目前EGFR-TKIs被推薦為晚期NSCLC化療失敗后的標準治療方案，并且，多種指南推薦EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）用于晚期NSCLC EGFR突變患者的一線、維持、二線甚至三線治療的標準方案 [19，20]，突變狀態不明患者的二線、三線治療。

Gridelli 等[21]發現在未經選擇的NSCLC患者中，EGFR-TKIs一線治療的療效不如化療（吉西他濱/卡鉑），如ORR10% vs 30%（P<0.05），mPFS 2.2個月vs5.7個月（P<0.05），mOS 8.5個月vs12.0個月（P=0.002）。

INTEREST研究頭對頭比較了吉非替尼和多西他賽作為二、三線方案治療未經選擇的晚期NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，吉非替尼療效與多西他賽相當，但不良反應更少、更輕[22]。

本研究共納入5篇RCT，共2741例患者，Meta 分析結果顯示： 對于非選擇型晚期NSCLC患者：二線EGFR-TKIs治療的PFS（HR=0.98；95CI%：0.85～1.13；P=0.75）、OS（HR=1.01；95CI%：0.95～1.07；P=0.78）、ORR（RR=1.63；95CI%：0.93～2.86；P=0.09）與化療相比無明顯差異，結論指出：二線用藥EGFR-TKIs與化療相比，總體并不能增加非選擇型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高該類患者的ORR。進而得出：二線用藥的EGFR-TKIs應用于非選擇型晚期NSCLC患者不能起到有效的治療作用。因此，應盡量明確NSCLC的組織學類型、篩選并推進基因檢測，從而利于肺癌的規范化治療、個體化精確治療，進而使更多肺癌患者從中獲益。

本研究存在一定的局限性，尚需多國、多中心的高質量、大樣本的隨機臨床對照試驗進而驗證 EGFR-TKIs 作為二線用藥治療非選擇型晚期NSCLC 患者的療效。

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收稿日期：2018-6-12；修回日期：2018-8-8

編輯/李樺