紅細胞分布寬度與血小板計數比值在乙型肝炎肝硬化患者病情評估中的作用

桂志兵 汪文生

摘 要：目的 探討紅細胞分布寬度與血小板計數比值在乙型肝炎肝硬化患者診斷及預后評估的關系。方法 選擇2013年1月～2015年12月我院診斷為乙型肝炎肝硬化的患者144例、慢性乙型肝炎患者80例及同期健康體檢者80例作為研究對象，收集其住院和（或）門診檢查資料，記錄一般實驗室檢查結果，如血RDW、PLT、ALT、AST，計算基于血清學指標的模型，即RPR、APRI、FIB-4、Child-Pugh評分。相關性分析采用Spearman相關分析，繪制ROC曲線、計算AUC來判斷RPR對肝硬化的預測價值。運用Kaplan-Meier法分析高RPR組與低RPR組乙型肝炎肝硬化患者3年生存率，同時將RPR、Child-Pugh評分納入Cox回歸分析，繪制54例乙型肝炎肝硬化死亡患者ROC曲線，判斷RPR對乙型肝炎肝硬化患者預后的預測價值。結果 乙肝組、肝硬化組RPR分別為（0.33±0.16）Fl/（109/L）、（1.24±1.55）Fl/（109/L），均高于健康體檢組的（0.24±0.05）Fl/（109/L），統計學意義顯著（P<0.01）；肝硬化組RPR高于乙肝組，統計學意義顯著（P<0.01）。RPR與乙型肝炎肝硬化呈正相關（r=0.66，P<0.01）。RPR預測乙型肝炎肝硬化的AUC為0.91，優于APRI，次于FIB-4，差異有統計學意義（P<0.05）。RPR、FIB-4、APRI診斷乙型肝炎肝硬化的最佳界值分別為0.43、3.00和0.79（P<0.01），敏感度分別為84.00%、82.60%、84.00%，特異度分別為90.00%、95.00%和76.20%。RPR與Child-Pugh評分及MELD均呈正相關，r值分別為0.35、0.34（P<0.01）。高RPR組和低RPR組在隨訪3年期間生存率分別為56.80%和68.60%，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 RPR可用于乙型肝炎肝硬化的診斷，RPR預測乙型肝炎肝硬化患者死亡的敏感性好，但特異性差，聯合RPR可提高CP評分對乙肝肝硬化患者的預后評估效果。

關鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；紅細胞分布寬度與血小板計數比值；Child-Pugh分級；終末期肝病模型

中圖分類號：R575 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.019

文章編號：1006-1959（2018）20-0065-04

Abstract：Objective To investigate the relationship between red blood cell distribution width and platelet ratio in the diagnosis and prognosis evaluation of patients with hepatitis B cirrhosis.Methods From January 2013 to December 2015，144 patients with hepatitis B cirrhosis diagnosed in our hospital，80 patients with chronic hepatitis B and 80 healthy patients with physical examination were enrolled as study subjects，collect hospitalization and/or outpatient examination data，record general laboratory findings such as blood RDW，PLT，ALT，AST，and calculate models based on serological indicators，such as RPR，APRI，FIB-4，Child-Pugh scores.Correlation analysis using Spearman correlation analysis，drawing ROC curve，calculating AUC to judge the predictive value of RPR for cirrhosis. The Kaplan-Meier method was used to analyze the 3-year survival rate of patients with hepatitis B cirrhosis in the high RPR group and the low RPR group.The RPR and Child-Pugh scores were included in the Cox regression analysis to map the ROC curves of 54 patients with hepatitis B cirrhosis.To predict the predictive value of RPR for the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis. Results The RPR of the hepatitis B group and the cirrhosis group were（0.33±0.16）Fl/（109/L）and（1.24±1.55）Fl/（109/L），respectively， which were higher than that of the healthy examination group（0.24±0.05）Fl/（109/L），the difference was statistically significant（P<0.01）； the RPR of the cirrhosis group was higher than that of the hepatitis B group，the difference was statistically significant（P<0.01）.RPR was positively correlated with hepatitis B cirrhosis（r=0.66，P<0.01）.RPR predicts an AUC of 0.91 for hepatitis B cirrhosis，which is superior to APRI，which is second to FIB-4，the difference is statistically significant（P<0.05）.The best cutoff values of RPR，FIB-4，and APRI for diagnosis of hepatitis B cirrhosis were 0.43，3.00，and 0.79，respectively（P<0.01），and the sensitivity was 84.00%，82.60%，and 84.00%，respectively，and the specificity was 90.00%，95.00% and 76.20%.RPR was positively correlated with Child-Pugh score and MELD，and the r values were 0.35 and 0.34， respectively（P<0.01）.The survival rates of the high RPR group and the low RPR group were 56.80% and 68.60%，respectively，during the 3-year follow-up period，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion RPR can be used for the diagnosis of hepatitis B cirrhosis.RPR predicts the sensitivity of death in patients with hepatitis B cirrhosis，but the specificity is poor.Combined with RPR can improve the prognosis of CP patients with hepatitis B cirrhosis.

Key words：Hepatitis B；Liver cirrhosis；Red blood cell distribution width and platelet ratio；Child-Pugh classification；End-stage liver disease model

乙型肝炎肝硬化（hepatitis b cirrhosis）病理學上以肝組織彌漫性肝纖維化、假小葉和再生結節形成為特征，臨床表現為肝細胞功能障礙和門脈高壓癥，患者常并發上消化道出血、肝性腦病、繼發感染等而死亡。近年來，針對肝硬化的無創預測指標逐漸成為研究熱點。其中紅細胞分布寬度與血小板計數比值（red blood cell distribution width to platelet ratio，RPR）作為一種新的預測模型相繼有研究證實其在乙型肝炎肝纖維化的診斷[1]以及ST抬高型心肌梗死患者的預后評估中的作用[2]。本文旨在探討RPR對乙型肝炎肝硬化的評估價值。

1資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年1月～2015年12月在我院就診并診斷為乙型肝炎肝硬化患者的住院病例資料，并將同期就診的慢性乙型肝炎患者及不合并肝硬化的健康體檢者納入研究，分別記為肝硬化組、乙肝組及健康體檢組，本研究經我院倫理委員會討論批準，所有患者簽署知情同意書，慢性乙型肝炎的診斷以及乙型肝炎肝硬化的診斷符合2015年制定慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）中慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的診斷標準[3]：①組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；②病因學明確的HBV感染證據。排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和藥物等。同時排除合并心肺病、慢性腎病、血液系統疾、自身免疫疾病、非乙型肝炎肝硬化死亡患者。

1.2方法

1.2.1資料整理 選取2013年1月～2015年12月在安徽醫科大學附屬安慶醫院消化內科就診并診斷為乙型肝炎肝硬化患者的住院病例資料和（或）門診就診資料，及同期就診的不合并肝硬化的健康體檢者、慢性乙型肝炎患者的病例資料，記錄患者年齡、性別、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、血小板計數（platelet，PLT）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）等指標，乙型肝炎肝硬化患者同時記錄腹水、白蛋白、膽紅素等并發癥信息。

1.2.2 計算RPR、AST與血小板比值指數（aspartate amino transferase to platelet ratio index，APRI）、基于4因子的肝纖維化指標（fibrosis index based on the four factors，FIB-4），乙型肝炎肝硬化患者計算Child-Pugh評分及終末期肝病模型評分（model of end stage liver disease，MELD）。

RPR=RDW（Fl）/PLT（109/L），APRI=[（AST/ULN）×100/PLT（109/L）][4] ；FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×■ ）[5] ；MELD = 3.8 Ln[膽紅素（mg/dl）]+11.2 Ln（INR）+9.6 Ln[肌酐（mg/dl）]+6.4（病因：膽汁性或酒精性為 0，其他為 1）[6] 。

1.3統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件，正態分布的資料、非正態分布的資料分別采用（x±s）、用中位數和四分位間距表示，運用Mann-Whitney檢驗進行組間兩兩比較，Kruskal-Wallis檢驗則用于多組間比較。相關性分析使用Spearman相關性分析。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC），AUC的比較采用Ζ檢驗。生存分析用 Kaplan-Meier法，并將RPR等指標帶入Cox回歸模型分析，判斷RPR是否為乙型肝炎肝硬化患者死亡的危險因素，繪制54例死亡患者相關危險因素的ROC，評估RPR值對死亡的預測效果，P<0.05 為差異有統計學意義，P<0.01表示統計學意義顯著。

2結果

2.1患者一般資料比較 健康體檢組、乙肝組和肝硬化組在RPR值、性別、年齡方面比較，統計學意義顯著（P<0.01），見表1。乙肝組、肝硬化組RPR均高于健康體檢組，統計學意義顯著（P<0.01）；肝硬化組RPR高于乙肝組，統計學意義顯著（P<0.01）。

2.2 PRP值在不同CP分級的比較 不同CP級別PRP值比較，差異有統計學意義（P<0.05），性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05）。B級、C級RPR均高于A級，統計學意義顯著（P<0.01）；B級與C級PRP比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 RPR、FIB-4、APRI與乙型肝炎肝硬化均呈正相關（P<0.01），r值分別為0.66、0.68、0.48。RPR、FIB-4、APRI預測乙型肝炎肝硬化的ROC曲線見圖1。FIB-4預測乙型肝炎肝硬化的AUC優于RPR（Ζ=1.69，P<0.05）、APRI（Ζ=3.35，P<0.01））；RPR預測乙型肝炎肝硬化的AUC優于APRI（Ζ=1.75，P<0.05），見表3。

2.4 RPR與CP評分、MELD評分的相關分析 PRP與CP評分、MELD評分均呈正相關，r分別為0.35、0.34，P均<0.01。根據乙型肝炎肝硬化患者PRP中位數分成高RPR組（RPR>0.89）及低RPR組（RPR≤0.89）并進行Kaplan-Meier分析，兩組患者3年生存率分別為56.80%、68.60%，差異無統計學意義（P>0.05），RPR不是影響乙型肝炎肝硬化患者預后的危險因素。CP評分預測乙型肝炎肝硬化患者死亡最佳閾值7.50時敏感性81.10%，特異性70.40%（AUC=0.78，P<0.01），預測效果較好。RPR預測乙型肝炎肝硬化患者死亡最佳閾值0.40時敏感性96.30%，特異性20.00%（AUC=0.59，P<0.01），見表4。RPR聯合CP評分能提高CP評分對乙型肝炎肝硬化患者死亡預測敏感性（98.90%）及特異性（84.88%），差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

我國慢性乙型肝炎患者眾多，多數患者慢性乙型肝炎可能發展為肝纖維化，繼而發展為肝硬化或合并肝癌。肝臟穿刺活檢是判斷肝纖維化分期及診斷肝硬化的金標準[7]，為有創操作，故患者依從性較差，臨床開展并不廣泛。近年來關于瞬時彈性成像技術、血清學檢查以及基于血清學檢查的模型等無創肝纖維化檢測方法的研究成為熱點[8-11]。

本研究結果顯示，PRP與患者病情嚴重程度相關，肝硬化組患者RPR水平高乙肝組患者的RPR水平，乙肝組患者RPR水平高于健康體檢者RPR水平。RPR與乙型肝炎肝硬化患者的肝臟儲備功能可能相關，CP分級為B級、C級的患者RPR水平高于A級患者RPR水平，CP分級B級68例患者與C級20例患者的RPR水平比較，差異無統計學意義，可能與C級組病例數不足有關。RPR水平隨著乙型肝炎患者病情的發展呈上升趨勢，可能與下列因素有關：①乙型肝炎患者的機體處在一種慢性炎癥狀態，炎性因子的釋放抑制紅細胞生成與成熟，導致RDW升高[12，13]；②影響RDW的因素很多，如靜脈血栓、糖尿病、感染、肝腎功能減退等，隨著病情的進展，上述因素可能會產生[14]；③肝硬化患者常伴有脾功能亢進，脾血庫封存血小板增多，外周血中血小板減少[15]；④隨著肝病的進展，肝臟產生血小板生成素（TPO）減少[16]；⑤肝炎病毒對骨髓造血功能的抑制也會造成血小板數量減少。

本研究顯示RPR與乙型肝炎肝硬化相關，其AUC、敏感性及特異度均較高，可用于臨床肝硬化的初篩，與Xu XY等[17]的研究結論相似。RPR雖與CP評分、MELD評分呈正相關，但不是乙型肝炎肝硬化患者死亡的危險因素，RPR預測乙型肝炎肝硬化患者死亡的敏感性好，但特異性差。可能的解釋為：影響RPR的因素較多，RPR作為一種模型為患者疾病狀態的一種綜合反應，且本文數據處理過程中發現RDW為乙型肝炎肝硬化患者死亡的危險因素，RDW與血小板計數存在相關關系，運用RPR判斷乙型肝炎肝硬化患者預后可能需要進行校正，從而提高其預測效果。RPR聯合CP評分能提高CP評分預測乙型肝炎肝硬化患者死亡的敏感性及特異性。本文納入的樣本數較少，今后需要大樣本以及多中心的研究進一步證實該結果。

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收稿日期：2018-8-23；修回日期：2018-8-30

編輯/宋偉