利拉魯肽聯合胰島素泵對2型糖尿病合并肝硬化患者血糖代謝及肝纖維化的影響

王曉剛

摘 要：目的 觀察利拉魯肽聯合胰島素泵強化治療對2型糖尿病合并肝硬化患者血糖代謝及肝纖維化的影響。方法 選擇2017年1月～2018年6月山東醫學高等專科學校附屬醫院收治的2型糖尿病合并肝硬化患者80例按隨機數字表法分為對照組和實驗組，每組40例。對照組給予單純胰島素泵控制血糖，實驗組給予利拉魯肽聯合胰島素泵強化治療。觀察兩組患者治療前后血清c肽、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性指數、肝纖維化指標層黏連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原變化。結果 治療后，兩組患者血清c肽水平、胰島素敏感性指數均較治療前升高，糖化血紅蛋白較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），實驗組血清c肽水平、胰島素敏感性指數較對照組高，糖化血紅蛋白較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者肝纖維化指標層黏連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原均較治療前降低，實驗組肝纖維化指標層黏連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原均較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 2型糖尿病合并肝硬化患者治療中，利拉魯肽聯合胰島素泵強化治療可以更加有效的控制血糖，改善胰島素抵抗，降低肝臟纖維化水平，進而改善肝臟微環境，降低肝臟應激反應，促進肝臟纖維化的緩解。

關鍵詞：利拉魯肽；胰島素泵；肝硬化

中圖分類號：R587.1；R657.3+1 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.041

文章編號：1006-1959（2018）20-0136-03

Abstract：Objective To observe the effects of intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump on blood glucose metabolism and liver fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis.Methods From January 2017 to June 2018，80 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis admitted to the affiliated hospital of Shandong Medical College were divided into control group and experimental group by random number table，40 cases in each group.The control group was given a simple insulin pump to control blood glucose，and the experimental group was given intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump.The changes of serum c-peptide，glycosylated hemoglobin，insulin sensitivity index，liver fibrosis index laminin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen were observed before and after treatment.Results After treatment， the serum c-peptide level and insulin sensitivity index of the two groups were higher than before treatment，and the glycated hemoglobin was lower than that before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.The serum c-peptide level and insulin sensitivity index of the experimental group were higher than those of the control group，and the glycated hemoglobin was lower than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.After treatment，the fibrin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen in the liver fibrosis index of the two groups were lower than before treatment.In the experimental group，the fibrin，hyaluronic acid，type III procollagen and type IV collagen were lower than the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion In patients with type 2 diabetes mellitus complicated with cirrhosis，intensive treatment with liraglutide combined with insulin pump can more effectively control blood sugar，improve insulin resistance，reduce liver fibrosis， improve liver microenvironment，reduce liver stress response，and promote remission of liver fibrosis.

Key words：Liraglutide；Insulin pump；Cirrhosis

糖尿病（diabetes mellitus）的發病機制為胰島素分泌缺陷或其生物作用缺陷[1]，患者高血糖狀態會進一步導致水、電解質、蛋白質及脂肪的代謝紊亂，造成心血管、消化系統損傷[2]。近年來，糖尿病合并肝硬化的患者越來越多，已經成為臨床工作中經常遇到的一大難題。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的高血糖狀態以及代謝紊亂，一方面加重了肝糖原的累積，另一方面，糖代謝紊亂帶來的氧化應激又進一步加重了肝損傷的發生，進而導致肝硬化的發生。肝硬化可導致糖代謝紊亂進一步加重，形成惡性循環，給2型糖尿病和肝硬化的治療帶來了極大的挑戰[3]。臨床上多采用胰島素多次皮下注射控制患者血糖，由于人體胰島素分泌具有一定的生理節律及短效胰島素藥物動力學等多方面原因導致患者血糖控制欠佳，并且低血糖發生可能性大。相比之下，胰島素泵持續皮下輸注胰島素因更加符合人體胰島素分泌節律，更穩定的控制血糖，防止低血糖等不良反應的發生，更好的促進胰島功能的恢復[4]。利拉魯肽作為一種新型胰島素促進劑已經得到廣泛應用，本次主要分析利拉魯肽聯合胰島素泵對2 型糖尿病合并肝硬化患者血糖代謝及肝纖維化的影響，為更加合理、有效的控制糖尿病患者血糖提供理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料 選取山東醫學高等專科學校附屬醫院2017年1月～2018年6月收治的2型糖尿病合并肝硬化患者80例，排除感染、腫瘤、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、自身免疫性疾病，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。按照隨機數字表法將其分為對照組和實驗組，各40例。對照組男21例，女19例，年齡 38～80歲，平均年齡（52.20±6.20）歲，病程 3～9 年，平均病程（5.50±2.20）年，其中Child-pugh A級16例、Child-pugh B級12例、Child-pugh C級12例。實驗組男22例，女18例，年齡 34～85歲，平均年齡（55.40±5.50）歲，病程 4～10 年，平均病程（5.80±1.20）年。其中Child-pugh A級16例、Child-pugh B級18例、Child-pugh C級6例。兩組患者在年齡、性別、病程、肝硬化分級等方面對比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 對照組給予單純胰島素泵[胰島素注射泵、MMT-712EWS、Medtronic MiniMed、國食藥監械（進）字2013第3543358號]控制血糖，實驗組患者利拉魯肽（注冊證號：國藥準：J20160037，產品規格：3 ml：18 mg，丹麥諾和諾德公司）聯合胰島素泵強化治療，根據患者體重、血糖水平等計算胰島素泵用胰島素（注冊證號：國藥準：J20100124，產品規格：3 ml：300 U，丹麥諾和諾德公司）用量，基礎量和餐前大劑量各占50%，實驗組利拉魯肽劑量為1.2 mg/d。兩組患者血糖控制目標：空腹血糖5～7 mmol/L，餐后2 h血糖7.8～10 mmol/L。兩組患者均進行常規保肝、降酶、利尿治療。

1.3檢測指標 觀察兩組患者治療前后血清c肽、糖化血紅蛋白、胰島素敏感性指數（ISI）、肝纖維化指標層黏連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）。

1.4統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1糖代謝指標 治療后，兩組患者血清c肽水平、胰島素敏感性指數較治療前升高糖化血紅蛋白較治療前降低，實驗組血清c肽水平、胰島素敏感性指數較對照組高，糖化血紅蛋白較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2肝纖維化指標 治療后，兩組患者肝纖維化指標層黏連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原較治療前降低，實驗組肝纖維化指標層黏連蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原較對照組低，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

3討論

2型糖尿病患者機體長期處于高血糖狀態，這種狀態可以顯著抑制胰島素的分泌，導致其生物合成量降低，高血糖狀態還可加重氧化應激，降低β細胞對葡萄糖的敏感性。有研究表明機體長期處于高血糖環境，易誘發組織器官功能性損傷，出現微血管、血管并發癥，進而影響患者身心健康、生活質量。脂代謝過程中產生的過氧化物、胰島素抵抗作用、氧化應激效應及多種細胞因子等共同作用，引起肝臟炎性反應，造成肝臟炎性壞死及纖維化。肝臟損傷、肝細胞重組是肝硬化的基礎病變及代謝組分[5]。

利拉魯肽是作為一種新型降糖藥物，與胰島β細胞上的對應受體結合后，活化蛋白激酶并促使β細胞新生及分化，進而增加胰島β細胞數量及功能，改善甚至逆轉胰島功能[6-8]。利拉魯肽可以通過中樞系統進而影響食欲和延緩胃排空，進而達到降低體重的效果。同時，可以通過腸促胰島素效應誘導產生胰島素，有研究顯示[9]，利拉魯肽一方面可通過激活MAPK途徑加強脂肪氧化、逆轉肝細胞脂肪變性，一方面減輕體重、降低血糖起到了改善胰島素抵抗、肝功能狀況、緩解和逆轉肝臟纖維化作用。

胰島素泵治療能夠通過持續泵入適量胰島素調控患者血糖水平，避免出現胰島素劑量過少出現持續性高血糖狀態和胰島素使用劑量過高發生低血糖等不良反應。翁建平[10]教授團隊的前期研究已證實胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑艾塞那肽除降低血糖外，還可顯著改善肝臟的脂質沉積，并且其機制由去乙酰化酶SIRT1介導。該研究通過體內外實驗和一系列機制研究，證明了GLP-1受體激動劑通過去乙酰化酶SIRT1介導減少熱休克因子1（HSF1）的乙酰化水平，從而上調熱休克蛋白（HSPs）的表達，最終改善脂毒性所致肝臟內質網應激及脂質沉積。有研究顯示[11]，利拉魯肽可以顯著延緩非酒精性脂肪肝的脂肪堆積，甚至可以逆轉肝臟脂肪變性。GLP-1可以通過增加肝臟載脂蛋白E的表達或上調ADP水平，顯著降低TG、TC水平，減少低密度脂蛋白合成。

本研究顯示，利拉魯肽聯合胰島素泵可以降低患者糖化血紅蛋白水平，改善胰島素功能，改善胰島素抵抗。同時，對于2型糖尿病合并肝硬化患者，利拉魯肽聯合胰島素泵治療可以降低肝臟脂質過氧化，降低肝臟纖維化指標，改善肝硬化程度。

綜上所述，利拉魯肽聯合胰島素泵治療糖尿病合并肝硬化患者，血糖控制穩定，治療費用低，并發癥少，有效改善臨床癥狀，促進肝功能恢復，提高生活質量。

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收稿日期：2018-8-17；修回日期：2018-8-25

編輯/肖婷婷