甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥過程中不良反應研究進展

鄭雨馨

（福建中醫藥大學臨床醫學專業，福建 泉州 362000）

甲巰咪唑是一種咪唑類抗甲狀腺藥，對于抗甲狀腺治療具有良好的效果。但在抗甲狀腺治療中可能發生一系列不良反應，常出現不同程度的皮膚過敏反應，這些反應可自行消退，無需停藥 。而罕見的不良反應包括：粒細胞缺乏癥、急性涎腺腫脹、淋巴結炎、關節炎、紅斑狼瘡、胰島素、自身免疫綜合征等。作者為研究甲巰咪唑在甲狀腺功能亢進治療中發生的不良反應和治療措施的進行了以下分析，現報告如下。

1 甲巰咪唑的藥理學特性

1.1 甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥的藥理作用

甲狀腺功能亢進又稱甲亢，是甲狀腺過度分泌以及積累的一類疾病。長期的高激素水平，患者會出現心率加快、進食增加、體重減少、甚至突眼、眼瞼水腫、視力減退。在臨床上治療甲狀腺主要應用抗甲狀腺藥物、放射性131I和甲狀腺切除手術，臨床上多用保守治療，主要是抗甲狀腺藥物為主，雖然不會造成永久性甲減，但確是目前唯一不破壞甲狀腺濾泡結構的治療方法[1]。

甲巰咪唑（他巴唑）為甲亢治療藥.其作用機制為抑制甲狀腺過氧化物酶，阻止碘離子氧化，酪氨酸磺化，以及碘化酪氨酸的偶聯，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。但不能對抗甲狀腺激素的作用，也不能阻止已合成甲狀腺激素的釋放。其治療作用是在已合成的甲狀腺素耗竭后3～4周或以上時出現.本品尚有一定的免疫抑制作用。本品口服后由胃腸道吸收迅速完全，半衰期3～6 h，甲巰咪唑及代謝產物約65%～80%于48 h內經尿排出。

1.2 甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥中發生的不良反應

甲亢采取藥物治療的過程中常會發生一些不良反應或毒副反應，需要引起的注意。①一般表現在剛開始用藥的1～8周內，常見的不良反應有皮疹，但大多數患者表現為輕微的癥狀，隨著用藥的持續一般會逐漸消失，但也有的患者會呈現較為嚴重的剝脫性皮炎。②抗甲狀腺藥物對肝臟有損害作用，尤其是原有肝臟損傷的患者用藥更需謹慎，在治療前后給予相應肝功能檢查，對于伴有嚴重的肝損傷者應立即停藥。③最嚴重的毒副反應是粒細胞缺乏癥，一般臨床癥狀患者表現為高熱、喉痛、腹痛，提醒在給予患者服藥治療之后，應每周檢查白細胞計數1～2次，若患者有高熱、頭痛癥狀出現時應立即檢查白細胞。但在大多數情況下粒細胞數會因用藥一段時間降低后，會升高至正常水平[2]。

2 應對甲巰咪唑帶來的不良反應的措施

2.1 針對皮疹的治療

一般情況下，皮疹的癥狀輕微，會隨著用藥的持續而消失，也有患者癥狀嚴重[3]。

2.2 針對肝臟功能損傷的治療

肝損傷的原因：①甲亢導致，其主要機制是肝細胞耗氧增加的同時，肝血流并未相應增加，從而造成肝細胞缺氧，壞死。②藥物性肝損傷，甲巰咪唑導致肝損傷的機制一般可分為非免疫機制與免疫機制：1）藥物直接毒性作用，藥物及其代謝產物N- 甲基硫脲和乙二醛可影響肝細胞線粒體膜電位，使氧自由基和過氧化脂質體形成增加，同時使肝細胞內還原型谷胱甘肽儲存量減少，致使甲巰咪唑及其代謝產物對肝細胞毒性作用增強；2）免疫介導機制，被破壞的肝細胞可激活自身免疫系統，進一步破壞肝組織，加重肝損傷。相關研究認為可能的發病機制與機體異質性有關，免疫介導的肝細胞損傷或變態反應可能起重要作用。主要證據有：1）ATD引起肝功能損傷患者淋巴細胞轉化試驗陽性。2）藥物重新使用時，小劑量在短時間內即可引起肝損傷。3）肝穿刺病理以肝小葉內淋巴細胞浸潤為主。4）肝損傷與藥物劑量無關。

對于肝功能損傷預防：對于高敏患者，應該加強肝腎功能復查，加強藥學監護評估不良反應，由于甲狀腺功能亢進疾病本身也可引起肝酶的升高，使用ATD進行治療前應檢查肝功能，明確患者肝酶等生化指標的基線值。用藥過程中需定期監測肝臟血清學指標，推薦至少每月1次，對于肝酶達到正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監測肝臟血清學指標的動態變化，如果肝酶水平繼續升高或者大于正常值上限10倍，需要立刻停藥觀察。MMI致肝損傷最常發生于，初次用藥后3個月內，在開始治療的3個月內患者應定期隨診。應注意第一次的肝功能檢查一定要在第一次服藥前進行，才能更好指導后期用藥。

對于肝功能損傷的基本治療原則是：①及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。②應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險。③根據藥物性肝損傷的臨床類型選用適當的藥物治療。

臨床常用降酶保肝藥物有：抗炎類甘草酸制劑，肝細胞膜修復保護劑，解毒類，抗氧化類藥物，利膽類藥物等。保肝藥物的藥理作用存在差異，不同藥物其作用機制和作用位點不同，應結合病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進行適當選擇，合理搭配可更好地起到保肝作用。同時使用的保肝藥物種類不宜過多，常選用1～2種藥物，最多一般不超過3種。

有隨機對照研究顯示異甘草酸鎂可較好地降低藥物性肝損傷患者的ALT水平。炎癥較重患者可選用解毒類藥如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。目前甘草酸制劑與還原型谷胱甘肽聯合保肝治療療效的研究較多。有還原型谷胱甘肽治療DILI系統評價顯示在降低ALT方面聯合治療優于單藥治療，但由于納入研究較少，上述結論還需更多臨床試驗證實。臨床藥師根據該患者病情，評估其肝損傷類型，明確DILI的規范診斷為藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM12分（極可能），嚴重程度1級。

目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1～5級，該患者尚未有總膽紅素升高明顯及凝血異常情況，但考慮該患者肝酶升高超過10倍，且MMI導致DILI的機制可能有使肝細胞內還原谷胱甘肽儲存量減少，因此臨床藥師建議選用兩種保肝藥物甘草酸制劑及谷胱甘肽，不建議使用超過3種保肝藥物，以免增加肝臟負擔。除藥物治療外，臨床藥師還叮囑患者適當休息，飯后安靜休息，利于肝臟血液循環，同時合理飲食，不宜進食高脂肪、高蛋白及高糖食物，以減輕肝臟負擔。④急性或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植[4]。

其他注意事項：患者接受甲巰咪唑治療出現肝損傷后應謹慎替換使用丙硫氧嘧啶（PTU），雖然PTU發生肝損傷的時間晚于甲巰咪唑[5]，但其所致肝損傷比甲巰咪唑更嚴重且常見[6]，安全性不如甲巰咪唑[7]若對甲巰咪唑出現過敏或不良反應，可建議行131I治療，治療前至少3 d天需停用甲巰咪唑。

臨床藥師在進行患者用藥教育時，應加強患者自我監測方面的教育。除了強調定期復查外，應告知患者如服藥后出現現納差、乏力、黃疸等癥狀時需及時就醫[8]。如若發生嚴重的膽汁淤積，需要及時停藥，并進行保肝退黃疸的藥物治療[9]。

2.3 針對粒細胞缺乏癥的治療

粒細胞缺乏癥（粒細胞絕對計數低于0.5×10/L）是抗甲狀腺藥物治療中最嚴重的不良反應，發生率約為0.3%～0.7%。ATD導致的粒細胞缺乏發生機制尚不明確，從目前臨床出現的病例推測，可能與免疫反應導致粒細胞破壞增多有關。粒細胞缺乏癥多發生在治療3 個月以內，但也可能發生于治療后1年或更長時間[10]。

粒細胞缺乏癥時，因血中粒細胞極度減低甚至完全缺如，極易合并嚴重感染，病情危重，病死率高，需要早期診斷、早期治療。

在未獲得病原學檢查之前，經驗性用藥很重要。抗生素的選擇須符合下述條件：廣譜、殺菌、組織濃度高、聯合用藥。一般包括對G+及菌G-菌有效，具有協同作用，可耐受的毒性者為佳。第3代頭孢菌素及第3代氟喹諾酮類藥物均表現出很好的抗菌效力。抗生素用藥時間不宜過短。疑有深部霉菌病時，需用有效的抗霉菌藥物，如酮康唑；達可寧（咪康唑）；大扶康（氟康唑）。

大劑量免疫球蛋白的使用，可提高機體體液免疫功能，加速炎癥好轉；粒細胞集落刺激因子（G2CSF）用于早幼粒細胞階段，可以明顯擴增粒細胞，增強成熟粒細胞的功能；人血免疫球蛋白與G2CSF聯合運用，可有效促進患者骨髓造血細胞的增殖，感染易于控制。骨髓穿刺檢查有助于治療選擇和預測預后[11]。若骨髓抑制，祖細胞嚴重減少，則粒細胞恢復時間延長及G.CSF治療無效。對于激素在粒細胞缺乏癥治療中的使用目前仍存在爭議。

一般措施是入院后實行單間消毒隔離、輸液等支持療法。全程使用抗菌藥物治療。

總之，甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥是一種罕見危險的不良反應，不可預測，在甲亢患者開始藥物治療的2個月內，應高度警惕粒細胞缺乏的發生，對服用抗甲狀腺藥物者均應常規監測周圍血白細胞，以盡早發現粒細胞缺乏癥患者[12]。

3 討 論

臨床醫生為甲狀腺功能亢進癥患者處方口服抗甲狀腺藥物時，要密切關注抗甲狀腺藥物的不良反應，特別是粒細胞缺乏的嚴重不良反應的出現。