血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的研究進(jìn)展

張龍飛，王 鵬，龍積麗，曹雪濱*

（陸軍第八十二集團(tuán)軍醫(yī)院心血管中心 全軍老年心血管病中心，河北 保定 072250）

心力衰竭是指心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征，表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水）等。目前認(rèn)為心衰是慢性、自發(fā)進(jìn)展性疾病，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)是引起心衰發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，所以目前心衰的治療主要是以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）為靶點的神經(jīng)體液模式，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)／血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）成為了心衰治療的“金三角”[1]，即便如此，心力衰竭確診后5年生存率仍低于50%[2]，所以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點勢在必行。

近年來，新一代抗心衰藥物血管緊張素受體腦啡肽抑制劑（ARNI）的出現(xiàn)，給心衰治療帶來了新的方向。它具有獨特的雙重機(jī)制：一方面通過抑制RAAS系統(tǒng)減少心血管系統(tǒng)損害，另一方面通過減少利鈉肽系統(tǒng)的降解保護(hù)了利鈉肽天然的生理作用，從而發(fā)揮其擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)等作用。隨著對ARNI的研究越來越深入，它在指南中的地位也在不斷提高。2016年歐洲急慢性心力衰竭診治指南中指出：對于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑或MRA治療后仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI進(jìn)行治療，以進(jìn)一步降低心衰住院和死亡風(fēng)險（Ⅰ，B）[3]。2017年美國心臟病學(xué)會（ACC）／美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)布的心衰管理指南則認(rèn)為：對于NYHA Ⅱ或Ⅲ級，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率（Ⅰ，B）[4]。我國最新的心力衰竭診斷和治療指南2018同樣推薦以ARNI替代傳統(tǒng)的ACEI/ARB（Ⅰ，B）[5]。 本文將通過最新的臨床研究，對ARNI進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的臨床研究

1.1 PARADIGM-HF研究

PARADIGM-HF研究比較了ARNI和ACEI對慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（EFrHF）死亡率和發(fā)病率的影響[6]。該研究在全球47個國家的985個中心進(jìn)行，共納入了8442例患者。主要入選標(biāo)準(zhǔn)為慢性心衰NYHAⅡ-Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%，血腦鈉肽（BNP）≥150 pg/mL或N末端B型腦鈉肽原（NT-proBNP）≥600 pg/mL（如果入選前12個月內(nèi)曾因心力衰竭住院，則BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥400 pg/mL）。所有患者在隨機(jī)化之前都要接受至少4周的ACEI/ARB、β受體阻滯劑的標(biāo)準(zhǔn)化治療，以確保患者可耐受兩種藥物的目標(biāo)劑量[7]。所有入組患者1:1隨機(jī)劃分為ARNI組（接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg Bid治療）以及ACEI組（接受依那普利10 mg Bid治療），中位隨訪27個月。試驗結(jié)果顯示，ARNI進(jìn)一步降低主要終點風(fēng)險20%，其中顯著降低心血管死亡風(fēng)險20%、降低心衰住院風(fēng)險21%、降低全因死亡風(fēng)險16%，患者心力衰竭的癥狀和體力活動受限也顯著改善。此外，在該研究中ARNI也顯示出了很好的安全性，相比ACEI，雖然ARNI治療組中癥狀性低血壓發(fā)生率更高，但因低血壓停藥的比例并未增加（0.9%vs.0.7%，P=0.38），咳嗽、高鉀血癥或腎損害的比例也更低，兩組患者在血管性水腫上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。總之，PARADIGM-HF研究顯示ARNI與ACEI相比可進(jìn)一步降低心血管死亡風(fēng)險或心衰住院風(fēng)險，而且安全性更佳。

1.2 PIONEER-HF研究

AHA2018發(fā)布了PIONEER-HF研究，主要研究內(nèi)容為急性失代償性心衰（ADHF）患者病情穩(wěn)定后ARNI的應(yīng)用[8]。該研究的主要入選標(biāo)準(zhǔn)為：因ADHF住院治療（有液體潴留的癥狀和體征）、在過去的6個月LVEF≤40%、NTproBNP≥1600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL（在篩選時）、住院期間病情穩(wěn)定。關(guān)于病情穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)定義為：（1）在隨機(jī)化前6個小時內(nèi)收縮壓≥100 mmHg，無癥狀性低血壓、利尿劑的靜脈注射劑量未增加、未靜脈注射血管擴(kuò)張劑；（2）前24小時內(nèi)未靜脈注射正性肌力藥物。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為ARNI組和ACEI組，根據(jù)血壓情況決定其接受沙庫巴曲纈沙坦或依那普利的劑量。研究的主要終點為NT-proBNP水平的變化，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低NT-proBNP水平，8周幅度高達(dá)29%，此外沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低嚴(yán)重臨床結(jié)局終點（死亡、心衰再入院、植入左心室輔助裝置或列入心臟移植名單）風(fēng)險46%，嚴(yán)重不良事件（腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管性水腫）兩組的發(fā)生率相似。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的臨床應(yīng)用

2.1 適用人群

結(jié)合PARADIGM-HF研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，ARNI主要適用于用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ～Ⅳ級，LVEF≤40%）成人患者，并且已接受規(guī)范的醛固酮受體拮抗劑及β受體阻滯劑治療、收縮壓≥100 mmHg、預(yù)計腎小球濾過率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m2、血清鉀≤5.2 mmol/L。雖然在該研究中規(guī)定了BNP或NT-proBNP的納入標(biāo)準(zhǔn)，但考慮大多數(shù)HFrEF患者超過這些閾值，且沒有理論依據(jù)支持ARNI在低于閾值時無效，所以并沒有對患者BNP或NT-proBNP水平做具體限定[9]。而PIONEER-HF研究結(jié)果則顯示，ARNI支持急性失代償后穩(wěn)定的HFrEF患者在院內(nèi)起始沙庫巴曲纈沙坦治療，無論患者既往是否使用過ACEI/ARB，無論既往是否被診斷過心衰，進(jìn)一步擴(kuò)大了ARNI的適用范圍。

2.2 使用方法

由于與ACEI合用時存在血管性水腫的潛在風(fēng)險，ARNI禁止與ACEI合用。如果從ACEI轉(zhuǎn)換成ARNI，距離ACEI最后一次用藥時間至少間隔36小時。在之前應(yīng)用中、高劑量ACEI/ARB（相當(dāng)于依那普利≥10 mg Bid或纈沙坦≥80 mg Bid）的患者中，起始劑量一般為100 mg Bid，在之前未應(yīng)用或應(yīng)用低劑量ACEI/ARB（相當(dāng)于依那普利＜10 mg Bid或纈沙坦＜80 mg Bid）的患者中，起始劑量一般為50 mg Bid。患者耐受的情況下，服用2～4周劑量倍增一次，直至目標(biāo)劑量：200 mg Bid。200 mg Bid的目標(biāo)劑量是PARADIGM-HF研究證實的獲益劑量，2017年ACC《優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》特別提出了“目標(biāo)劑量與最佳預(yù)后相關(guān)”，因此應(yīng)盡量保證藥物的目標(biāo)劑量治療[10]。

2.3 注意事項

在ARNI使用過程中需要密切監(jiān)測血壓，如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果采取這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則需降低ARNI的劑量或暫時停用。對于腎功能不全的患者，輕度腎功能損害（eGFR 60～90 mL/min/1.73 m2）患者不需要調(diào)整起始劑量，中度腎功能損害（eGFR 30～60 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)考慮起始劑量為每50 mg Bid。重度腎功能損害患者（eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）不推薦使用。此外應(yīng)用ARNI治療時可能發(fā)生高鉀血癥，要定期監(jiān)測血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療，尤其是對存在高鉀血癥風(fēng)險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食）。

總之，ARNI作為新一代的抗心衰藥物在研究伊始就受到了廣泛關(guān)注，而在隨后的各項試驗中充分顯示出了其在改善HFrEF患者預(yù)后方面的顯著優(yōu)勢，具有廣闊的發(fā)展前景，得到了各國指南的一致推薦。目前，關(guān)于ARNI在射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者（HFpEF）中的研究也在進(jìn)行中，PARAMOUNT研究無論是主要終點還是其他指標(biāo)均顯示出ARNI對HEpEF患者的有益作用，結(jié)果包括：改善NTproBNP水平，減小左心房體積，以及改善左心室心肌形變能力[11]。正在進(jìn)行中的以心血管疾病和死亡率為硬終點的臨床試驗—PARAGON-HF研究，將進(jìn)一步探索ARNI在HEpEF患者中是否優(yōu)于ARB以及與ARB相比的安全性，ARNI的未來值得期待。