重癥蛛網膜下腔出血患者的早期救治策略

鄭有成 余小紅 吳珍真*

目前，蛛網膜下腔出血（SAH）我國發病率約為6～10.5/10萬，其中動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）是SAH患者中最為常見的發病類型［1］。隨著醫療技術的進步與發展，動脈瘤性蛛網膜下腔出血總體死亡率已由50%降至約20%。盡管大多數SAH患者（Hunt-Hess 分級為Ⅰ～Ⅲ級）的臨床預后已顯著提高，但部分Hunt-Hess 分級為Ⅳ級和Ⅴ級的重癥SAH患者的致死率仍處于較高水平。其中，顱內壓（ICP）急劇升高、遲發型腦缺血、腦血管痙攣及彌漫性腦水腫等因素是影響重癥SAH患者預后的重要因素，與患者較高死亡率、致殘率及認知功能障礙密切相關［2］。現有研究表明從入院時采取積極的治療和護理有助于重癥SAH患者的康復［3］。因此，本文對重癥SAH患者的早期救治策略作如下綜述。

1 ICP控制

對于出現昏迷的重癥SAH患者，由于其腦脊液（CSF）循環受阻，因此發病后常會伴有進展性腦積水，繼而出現ICP升高，影響患者治療和臨床預后。目前，臨床常用治療ICP升高的措施為外置腦室引流。此之，鎮靜、控制腦灌注壓（CPP）、滲透療法等綜合治療方式也是必不可少的。

1.1 外置腦室引流 腦室引流術是經顱骨鉆孔行腦室穿刺后或在開顱手術中，將帶有數個側孔的引流管前端置于腦室內，將腦脊液引出體外的一項技術［4］。臨床常用的穿刺部位包括前角、后角、側方、經眶穿刺。腦室引流術可使腦室內積血充分引流，降低血細胞代謝產物濃度，解除對顱內重要腦組織區域的壓迫，改善顱內微循環，恢復正常腦脊液循環［5］。目前，腦室引流術已成為腦室內出血的重要治療方式［6］。

1.2 鎮靜 當SAH患者情緒不穩伴有精神激動時，出現ICP升高的風險或患者難以忍受氣管插管時，可給予重癥SAH患者靜脈注射鎮靜劑。目前，臨床上推薦使用異丙酚，劑量為 50～200μg/（kg·min）［7］。但長期應用高劑量異丙酚會引起異丙酚輸注綜合征，包括代謝性酸中毒、橫紋肌溶解以及腎衰竭。可通過給予芬太尼1～3μg/（kg·h）或咪達唑侖0.05～0.2mg/（kg·h）降低異丙酚的劑量。

1.3 CPP控制 如鎮靜后，患者ICP仍處于較高水平，則需要對患者腦灌注壓（為MAP值減去ICP值）進行控制。MAP值過低或過高時（＜70或＞130mmHg），均會引起SAH患者臨床預后較差［8］。在腦血管順應性降低的情況下，MAP過高或過低均會加重顱內高壓。當腦組織顱內壓自我調整系統正常時，低CPP可引起發射性血管舒張，然而過高的CPP會引起腦水腫加重及微循環血管舒張。目前，患者接受動脈瘤修補術前，應將患者CPP控制在60～70mmHg水平，以防止出現再出血。SAH患者術后，應提高CPP水平，以保證腦組織正常血液灌注。

1.4 滲透療法 滲透療法是控制ICP的重要措施。除注射0.5～1.5g/kg的20%甘露醇溶液外，也可通過高滲鹽溶液（HTS）進行治療，包括通過中央靜脈注入23.4%高滲鹽溶液等［9］。目前使用HTS溶液的治療作用已經在臨床得到證實，劑量為2ml/kg的23% HTS溶液在注射30min后，達到療效高峰，可顯著降低高ICP的發生率，且作用持續時間為3～6h。此外，應用HTS溶液治療，可降低腦循環血管阻力，增加腦血流量（CBF）［10］。

2 急性心肺支持

在SAH的急性發病期，神經源性肺臟和心臟并發癥是常見的，可能會嚴重損傷患者腦血液灌注和腦供氧，嚴重影響患者臨床預后。SAH患者在腦出血發生后可出現嚴重的循環系統功能障礙。對SAH患者尸體進行解剖發現，患者心肌收縮區域可出現壞死心肌，肺葉水腫等改變。此外，對重癥SAH患者外周血進行檢測發現，SAH發病后可出現肌鈣蛋白2～10ng/ml水平的上升，繼而進一步引起左心室功能障礙，如肺水腫、低血壓、腦血管痙攣等［11］。伴神經源性心肌頓抑的SAH患者在超聲心動圖下主要表現為左心室功能障礙［12］。神經源性心源性休克常伴隨肺部水腫，患者臨床表現為急性低氧癥狀和低血壓。對于患者出現低氧血癥，可采用持續氣道正壓通氣改善患者血液低氧，呼氣壓力水平設置為 5～15cm H2O。還可使用米利酮 0.25～0.75g/（kg·min）或多巴酚丁胺3～15μg/（kg·min）等藥物改善患者左心室功能和減輕肺水腫［13-14］。SAH發病后的急性期低血壓常與心源性休克相關，且還與患者全身性的炎癥反應引起血管舒張相關。在未測量顱內壓的情況下，可通過苯腎上腺素2～10μg/（kg·min），去甲腎上腺素 0.03～0.6μg/（kg·min）等藥物將MAP維持在70～90mmHg。首選應用去甲腎上腺素（α受體和β受體激動劑），因多巴胺易引起快速性心律失常，而苯腎上腺素易增加心臟后負荷，引起充血性心力衰竭。此外，去甲腎上腺素與多巴胺相比可顯著增加患者腦部血流量［15］。因此，對于重癥SAH患者發病后，需對患者心臟功能，肺功能等進行嚴密監測。

3 防止再出血

臨床上對重癥SAH患者進行急診動脈瘤修復后，患者術后發生再出血的幾率達7%，且再出血發生時間在SAH手術后72h內。早期再出血的重要危險因素是動脈瘤的大小以及臨床評級。在1994年美國心臟協會指南中指出，心臟收縮壓血壓控制聯合臥床休息和（或）抗纖溶藥物治療相結合，可減少急性再出血風險。6-氨基己酸、止血芳酸是一種抗既往纖溶藥物，能夠抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不被激活呈纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，保護血管破裂處形成的凝血塊，以防止再出血。抗纖溶治療目前被廣泛應用于防止SAH后再出血。但現有研究表明，盡管抗纖溶蛋白降低再出血發生率，但會增加因持續輸液引起的遲發性腦缺血癥狀。因此臨床上部分國家已放棄使用抗纖溶治療。但是，對于動脈瘤急診修復后的72h內，可短期應用抗纖溶藥物進行治療。一項對505名SAH患者進行研究發現，72h內靜脈輸注氨甲環酸1g/6h，可顯著將再出血率由10.8%降至2.4%，且不會增加遲發性缺血損傷風險［16］。此外，72h內靜脈輸注氨基己酸1g/h，也可顯著降低腦出血率，由11.4%至 2.7%［17］。

4 癲癇預防

所有的SAH患者均推薦應用抗癲癇藥物治療，防止癲癇引起的腦部再出血發生［18］。傳統抗癲癇藥物為苯妥英鈉（靜脈輸注，20mg/kg），但目前左乙拉西坦（1g/12h）由于其副作用和藥物相互作用小，因此臨床應用前景好。對于高評級SAH患者，抗癲癇藥物可于術后第1天停止。對于重癥SAH患者中伴有早期癲癇或腦皮質病變的患者，抗癲癇藥物應持續應用1周，或直至患者無癲癇再發風險［19］。研究表明，早期抗癲癇治療可顯著將癇性發作率控制在4%［20］。此外，患者出院后應停止抗癲癇藥物，以防藥物引起患者認知功能障礙，影響患者康復。

5 血管痙攣處理

重癥監護醫療水平的提高，鈣通道阻滯劑（如尼莫地平）的應用，對血容量和血壓的嚴格控制（HHT）明顯降低癥狀性腦血管痙攣的發生頻率和嚴重程度。除此之外，動脈血管擴張術和球囊血管成形術等已成為有癥狀的血管痙攣的有效治療手段［21］。現有臨床試驗表明尼莫地平可通過降低腦缺血區域神經元鈣離子內流以及改善腦部微循環，從而預防血管痙攣，且顯著降低血管痙攣引起的遲發性腦缺血（DCI）的發生率。因此，臨床可常規口服或靜脈滴注尼莫地平，進而有效防止動脈痙攣［22］。當患者出現癥狀性腦血管痙攣時，應在發病急性期嚴格控制患者血容量和血壓。苯腎上腺素是一種安全有效的一線治療藥物。介入性治療手段：球囊成形術可顯著提高患者痙攣血管近端直徑，且改善患者預后。一項對大群體SAH患者進行研究發現，經球囊血管成形術介入治療可改善近50%的臨床預后，但經球囊血管成形術可能發生血管穿孔、出血后梗塞以及血栓形成等并發癥［23］。

6 多模式監測

在重癥SAH患者中多模式監測發揮著重要的作用。由于神經性檢查敏感性較差，而多模式檢測結合新型腦灌注成像技術可有效檢測SAH引起的二次損傷。多模式聯合檢測技術可實時反映大腦組織損傷情況，如腦組織氧分壓，微透析技術以及腦電圖技術不僅可以檢測二次損傷，也可為維持腦組織環境穩態提供參考指標［24］。

6.1 持續性腦電監測 重癥SAH患者發生癲癇和DCI的幾率較高，因此對患者連續監測腦電圖至關重要。對于約95%伴有無抽搐型癲癇的昏迷SAH患者，連續性腦電圖監測可發現約20%的患者。連續性腦電圖監測結果中，α波變異型以及α/β波比值的減少在診斷SAH發病后DCI上有較好的敏感性和特異性。SAH患者腦電圖監測結果顯示患者出現周期性癲癇放電，正常睡眠波形確實和非驚厥型癲癇持續放電，常提示患者預后較差［25］。

6.2 腦組織氧含量和腦血液灌注監測 可應用探針監測腦組織血液灌注，為更好的反映腦血液灌注情況，探針應到達腦白質（約軟腦膜下25～35mm）。腦組織氧分壓監測應持續監測腦受損區域氧分壓情況。通常情況下，腦組織氧分壓在腦灰質處應＞35mmHg，在腦白質處應＞20mmHg。當腦組織氧分壓降至10～25mmHg時，提示腦缺血發生。目前監測腦局部血液灌注的技術為熱成像探針技術，該技術可實時，連續性進行檢測，且與氙-增強CT成像檢測腦血液灌注結果具有良好的一致性。此外，腦組織氧分壓監測還可反映腦組織自動調節能力。當腦組織自動調節能力完整時，腦組織氧分壓與CPP關聯較小，而當腦組織自動調節能力受損時，氧分壓與腦灌注的各種因素密切相關，包括MAP、CPP以及呼氣末二氧化碳。

6.3 腦微透析技術 腦微透析技術（microdialysis）可用于評價動物腦內內源性及外源性物質的濃度變化，并與行為學，電生理以及免疫組化等技術相結合以探討各種疾病或各種物質的神經生理學機制［26］。腦微透析技術可測定腦內細胞外液中較多神經遞質如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺及其代謝產物、游離氨基酸、小的肽類、磷酸乙醇胺、維生素、各種離子以及外源性的藥物濃度變化。對于SAH昏迷患者，腦部組織持續性的低葡萄糖水平，會導致毛細血管灌注量減少，細胞功能障礙發生損傷和凋亡，可導致患者死亡率和致殘率顯著升高［27］。除葡萄糖外，增加的腦組織谷氨酸濃度（興奮性遞質）和膽堿（細胞膜破壞產物）等也與SAH發病后二次損傷密切相關。對重癥SAH患者的初步研究表明，LPR、谷氨酸水平升高與正電子發射斷層顯像上CBF減少和癥狀性血管痙攣密切相關［28］。應用腦微透析技術可實現腦內代謝產物的濃度監測，從而及時調整治療策略，維持腦組織外周代謝環境的穩態。

7 預防并發癥

SAH患者發病后常出現多種并發癥，包括貧血，高血壓，心律失常，發燒和電解質異常等。由并發癥引起的患者死亡比例與血管痙攣和再出血相當。研究發現，重癥SAH患者最常見的并發癥為發熱，貧血和高血糖，且三項并發癥是SAH患者臨床預后的獨立危險因素［29］。因此SAH發病后，控制患者發熱，防止患者貧血及胰島素輸注治療能夠顯著提高患者臨床預后。此外，控制感染對降低患者死亡率和致殘率也至關重要。昏迷的SAH患者有較高患呼吸機相關肺炎的風險。除呼吸道感染外，患者也易發生泌尿系統感染，其發病率僅次于呼吸系統。因此，患者在住院期間應防止出現導管相關感染、呼吸機相關肺炎以及血液感染等感染并發癥。對于進行外部腦室引流的患者，可預防性應用抗生素。

綜上所述，盡管外科血管內動脈瘤修補術在臨床上取得了一定的治療效果，但對于重癥SAH患者效果不佳，因此目前對于重癥SAH患者，需充分分析了解其SAH發病后腦組織的病理生理學改變，對患者進行腦二次損傷多方面預防、監測和治療。