胰腺癌綜合診治指南(2018 版)解讀

李浩 張師蓉 劉亮 虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海胰腺腫瘤研究所，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

【提要】 胰腺癌是惡性程度極高的消化系統腫瘤，其5年存活率不足8%。近年來我國胰腺癌在臨床和基礎研究都取得長足的進步，但缺少符合我國國情的胰腺癌診治指南。為進一步規范胰腺癌的診斷與治療，中國抗癌協會胰腺癌專業委員會結合近年來國內外在胰腺癌診治領域的最新進展，制定《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》，內容主要包括胰腺癌的診斷和分型、分期，以外科、化療和放療為主的綜合治療。該指南除規范了診治策略外，還以問題導向的方式對胰腺癌綜合診治中的熱點問題進行討論，反映了當前對于中國胰腺癌的基本認識和診治現狀，值得參考、學習和借鑒。

胰腺癌是人體消化系統中惡性程度最高的腫瘤。2017年美國癌癥協會頒布的數據顯示，美國胰腺癌新發預估病例數中男性列第11位、女性列第8位，位列惡性腫瘤死亡率第4位[1]。中國國家癌癥中心的數據顯示，胰腺癌位列中國城市男性惡性腫瘤發病率第8位，大城市人群惡性腫瘤死亡率第5位[2-3]。綜合看來，胰腺癌的發病現狀在全球范圍內有著急速上升的趨勢。我國幅員遼闊，各個地方醫藥衛生事業發展不均衡，各級醫院的醫療水平參差不齊，我國現階段的胰腺癌診治情況差強人意。

在新思維理念的指導下，在多學科協作、個體化診療以及多中心跨區域臨床試驗的參與下，胰腺癌的臨床治療模式不斷地被修正改進。筆者結合最新的中國抗癌協會胰腺癌專業委員會發布的胰腺癌綜合診治指南(2018 版)(簡稱新版指南)[4]，就胰腺癌綜合治療的熱點問題和常見問題進行解讀。

一、胰腺癌治療理念的更新

傳統的胰腺癌治療是以外科手術為主導的模式，診療過程中被動性大，隨意性強，全方位診療策略差。在腫瘤學新理念的推動下，胰腺癌的診治已進入多學科協作診療模式(multiple disciplinary team, MDT)時代。MDT以患者及疾病為中心，通過多學科的討論和協作為患者制定個性化治療方案，使臨床收益最大化。在結合患者體能狀況的基礎上，多學科專家通過分析腫瘤臨床特征和分子生物學特征而制定出最佳的個體化治療方案。在新版指南中，高通量測序技術結合系統生物學進行胰腺癌分子水平上的分型研究以及利用移植瘤動物模型進行藥物敏感性的研究為胰腺癌的“個體化診療”提供了新的思路和策略。臨床試驗的開展以及多中心跨區域合作為胰腺癌新藥研發和治療方案的優化提供了高級別的循證醫學證據。MDT有助于胰腺癌的明確診斷和系統治療，從而獲得更好的療效和預后，因此胰腺癌患者的診斷及治療各個階段均應開展MDT討論，制定出最優的個體化治療方案。

二、活檢部位的選擇

穿刺活檢取得組織病理學和(或)細胞學檢查是胰腺癌診斷的金標準。穿刺部位的正確選擇不僅可以提高診斷的準確性，還可以減少穿刺并發癥。穿刺活檢既不會造成癌細胞的擴散，也不會影響后續手術的操作。新版指南根據臨床實踐和國內外研究指出，活檢部位的選擇應根據患者的基本情況，如患者的身體狀況、腫瘤的位置、有無轉移等。若胰腺癌無遠處轉移，取材部位為胰腺原發病灶，沒有或僅合并輕度胰腺炎時應盡量避開水腫的胰腺組織，盡量穿刺胰腺內腫塊的實質部分，必要時可進行多點穿刺活檢；合并較重胰腺炎或有胰管擴張時最好不要穿刺以免加重胰腺炎；若胰腺癌發生轉移，取材部位可選轉移病灶，如肝臟病灶。

三、胰腺癌臨床診斷標準的制定

新版指南與既往指南顯著不同之處是把胰腺癌臨床診斷標準寫入指南。按照美國NCCN胰腺癌診治指南及中國胰腺癌診治規范，病理學證據仍然是胰腺癌診斷的“金標準”。但在具體的操作過程中，因為胰腺特殊的解剖位置和胰腺癌特殊的生物學性狀，患者主觀上對胰腺癌的認識不足及損傷性檢查的恐懼，客觀醫療環境、條件及技術水平參差不齊等諸多因素，臨床獲取病理學證據較為困難，阻礙治療的進行[5]。新版指南推出臨床診斷標準符合時代的需求，將為中國從事胰腺癌診治的臨床醫師提供切實可行的臨床參考，進一步提高我國胰腺癌診治規范化水平。臨床診斷標準應做到以下幾點，慎重做出臨床決策，開展合理治療：(1)具有血清學和各類影像學檢查的完善的臨床資料；(2)在內鏡醫師反復穿刺活檢等專業介入后，由多名經驗豐富的病理科醫師集中會診；(3)須與患者充分溝通并獲取其知情同意；(4)在MDT討論后一同制定最終決策，并嚴密監測治療過程。

四、術前是否需要減黃及合理有效的減黃方式

術前是否需要減黃、減黃的方式及其有效性仍存在爭議。部分觀點認為高膽紅素可導致肝、腎、心等重要臟器功能受損，凝血功能異常，免疫系統受損，腸道菌群易位，內毒素血癥等，此類病狀降低了患者的手術耐受力，并相應地增加了并發癥的發生率和病死率，因此術前應積極減黃[6]。但隨著越來越多的術前減黃的開展，發現術前減黃反而會增加術后感染性并發癥發生率，如出血、腹膜炎、胰腺炎、膽道感染、切口感染以及術前減黃導致粘連增加手術難度，延長住院時間，增加患者的痛苦和治療成本等[6]。雖然膽紅素水平是決定減黃的重要指標，但具體血清總膽紅素大于多少才適合減黃，各個醫療中心仍存在一定的爭議?？偰懠t素≥300 μmol/L可明顯增加胰腺癌手術死亡率，應積極進行減黃；若患者合并發熱及膽管炎等感染表現，建議術前減黃；患者擬行新輔助化療，合并黃疸者在治療前亦應先減黃。減黃方式可根據技術條件選擇內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)下置入支架或經皮經肝膽管引流(PTCD)。選擇時要綜合進行考慮，如所在醫院的技術條件，操作者熟練程度，胰腺癌患者的身體狀態及疾病所處的階段都是重要的考量因素。如擬行微創胰十二指腸切除術的患者首選PTCD減黃。晚期患者首選方式是微創引流減黃。對局部進展期不可切除胰腺癌或合并遠處轉移者推薦行ERCP下金屬支架置入術減黃。對合并上消化道狹窄、梗阻或曾行消化道重建手術等不能開展ERCP支架置入的梗阻性黃疸患者以及ERCP下支架減黃失敗的患者推薦PTCD。

五、胰腺癌可切除性的評估

在MDT討論制度框架內，新版指南進一步細化與改進了胰腺癌可切除性的評估標準。中華醫學會外科學分會胰腺外科學組制訂的胰腺癌診治指南(2014)將胰腺癌分為可切除、可能切除、不可切除3種狀態[7]，新版指南將胰腺癌分為可切除、交界可切除、局部進展期和合并遠處轉移的胰腺癌4類。新版指南的分類和國際分類接軌，分類方法更加精確，更有利于國內外的學術交流。評估是否可切除主要依靠影像學檢查。不同影像學手段判斷腫瘤的重點不一樣，增強三維動態CT薄層掃描能清晰顯示腫瘤大小、位置、密度及血供情況；磁共振成像(MRI)可以清晰地顯示胰腺旁淋巴結和肝臟內有無轉移病灶；正電子發射斷層顯像(PET-CT)可顯示腫瘤的代謝活性和腫瘤負荷，對胰外轉移和評價全身腫瘤負荷方面具有明顯優勢；內鏡超聲(EUS)現在已經成為胰腺癌定位和定性診斷最準確的方法，并逐步成為診斷胰腺癌的首選方法，但內鏡超聲下穿刺可能因為腫塊太小、位置不佳造成穿刺失敗或取材不佳引起一定的假陰性率。此外，內鏡超聲檢查的主觀性較大，對于操作者要求高。新版指南與既往指南不同是將可切除胰腺癌的標準相對擴大，當腸系膜上靜脈及門靜脈受侵犯，但侵犯的界面小于血管周徑的180°且靜脈輪廓規則視為可切除胰腺癌。同樣對交界可切除性標準進行了細化，表現在對胰頭頸癌，動脈受侵犯或侵犯的交界面未超過180°可切除重建，或存在變異的肝動脈(如侵犯腹腔干動脈，但存在起源于腸系膜上動脈的替代的副肝右動脈)、而靜脈侵犯的交界面程度不限，可切除重建。對胰體尾癌，腹腔干動脈侵犯超過180°的部分情況但未侵犯腹主動脈，且十二指腸動脈完整，靜脈侵犯的交界面程度不限，可切除重建。關于交界可切除胰腺癌的標準增加了“腫瘤侵及多個動脈解剖結構及程度”，其核心問題是在R0切除的基礎上滿足血管重建的條件，以保證重要器官的動脈供血。故新版指南在可切除性評估上更具彈性，一方面考慮腫瘤和血管之間的解剖學客觀因素，另一方面還需要考慮手術者技術水平的主觀因素。

六、標準胰頭癌根治術中是否聯合第16組淋巴結清掃

胰腺癌極易發生淋巴結轉移，標準的胰頭癌根治術常規進行淋巴結的清掃。常規的淋巴結分站方法將第16組淋巴結歸于第3站，視為遠處轉移。目前認為胰腺癌患者發生第16組淋巴結轉移即失去了根治性手術的意義，但多中心研究證實腫瘤位于胰頭背側和鉤突時第16組淋巴結陽性并不代表有遠處轉移，這部分患者仍可從根治手術中獲益[8]。新版指南不推薦具備以下特征的胰頭癌患者進行第16組淋巴結清掃：(1)交界可切除腫瘤；(2)術前高血清腫瘤負荷(CEA、CA125異常升高，CA19-9≥1 000 U/ml)；(3)第16組淋巴結呈彌散性轉移。

七、微創手術在胰腺癌中的應用

微創外科在過去20年內得到了快速發展。胰腺癌受限于其位置和鄰近關系的局限性和復雜性導致其腹腔鏡手術發展遠遠滯后于胃腸和膽道等其他腹腔臟器的微創手術。雖然近年來微創胰十二指腸切除術手術安全性在不斷提高，其仍然是一種復雜、高風險的手術，并且需要通過大量的學習曲線和手術量的積累。微創胰體尾切除術已在國內外廣泛開展，雖然該切除術的手術安全性與開腹手術相比無差異，但其“腫瘤學”獲益仍需高級別循證醫學證據證實[9]。對可疑局部不可切除和(或)可疑遠處轉移的胰腺癌患者推薦開展腹腔鏡探查。腹腔鏡探查可發現腹膜和肝臟等器官表面的微小轉移病灶，并可切取活檢，判斷胰腺癌分期，彌補目前影像學檢查無法精確判斷分期的不足。剖腹手術前結合腹腔鏡超聲檢查有助于詳細了解腫瘤與血管的關系，判斷腫瘤可切除性。任何一種技術都有優缺點，雖然微創手術是未來外科的趨勢，但要嚴格把握微創手術的適應證?？偟膩碚f，安全性和遠期療效、并發癥發生情況等應成為選擇手術方式的最高標準。

八、擴大切除術能否提高胰腺癌手術療效

擴大切除術是相對于標準切除而言的。標準切除包括標準的胰十二指腸切除術、標準的遠端胰腺切除術和標準的全胰切除術，而擴大切除術是在標準基礎上的擴大。無論行標準切除術還是擴大切除術均需確保胰腺切緣為陰性。目前尚無明確的胰腺癌擴大切除術指征，推薦開展多中心臨床研究。擴大切除術的不足之處在于手術耗時長，增加了出血量及輸血量，延長了ICU及總體住院時間，增加了術后并發癥發生率，因此開展擴大切除術需要慎重。推薦開展能達到R0切除標準的聯合門靜脈或腸系膜上靜脈切除，否則不建議實施擴大切除術。擴大淋巴結清掃或神經叢切除對患者長期生存的影響目前仍存在爭論，尚需臨床研究證實。對于交界可切除和局部進展期患者，轉化治療后擴大切除術較姑息性治療更能帶來生存獲益。

九、血清腫瘤標志物能否預測胰腺癌手術切除率并判斷預后

早期診斷和治療是降低胰腺癌病死率、提高預后的關鍵措施。盡管近年來對胰腺癌血清腫瘤標志物的研究不斷深入，但至今尚未有敏感性高和特異性強的血清腫瘤標志物用于胰腺癌的篩查和早期診斷。CA19-9是目前臨床上應用最多也是價值最高的胰腺癌腫瘤標志物。研究表明術前血清CA19-9水平越高，胰腺癌手術切除率越低；手術前后血清CA19-9變化與術后生存密切相關。CA19-9水平在術后的應用較術前更有價值[10]，術后CA19-9降至正常水平的患者一般有較好的預后。CA125與胰腺癌轉移密切相關，對胰腺癌可切除性的預測有重要價值。對Lewsis抗原陰性和CA19-9不表達的胰腺癌患者，CA125聯合CEA有助于預測這部分患者的預后。篩選用于胰腺癌早期診斷和預后的敏感性和特異性血清學標志物，仍須要借助高通量多組學研究技術方法。

十、可切除胰腺癌的化療原則

胰腺癌根治術后的化療是一項標準的胰腺癌治療方案。新版指南仍然推薦根治術后以吉西他濱作為基礎的一線化療方案，也可選擇氟尿嘧啶作為基礎。根據患者的體能狀態，將化療起始時間“盡早”修改為“術后8周”。新版指南強調化療開始的時間根據身體的狀態可以適當地延長到12周開始，但化療療程必須滿足6個療程。同時，新版指南重視具有高危特征胰腺癌患者的輔助化療問題，包括較高水平的血清CA19-9、較大的胰腺原發腫瘤、廣泛的淋巴結轉移等。

綜上所述，在MDT理念推動下胰腺癌的常規診療模式已發展為由來自胰腺外科、腫瘤內科、放療科、影像科、病理科、分子生物學等多個相關學科共同制定診療計劃，在該基礎上組合多種有效治療手段，從而制訂個體化的治療方案，以期在最大程度上改善胰腺癌患者的預后及生活質量。MDT模式是合理利用多學科長處，最大程度避免無效性治療，高效制定個性化治療的有效途徑。在指導思想及思維模式上，外科醫師應從形態學上升到生物學，從外科學上升到腫瘤學。新版指南基于國內的最新研究成果，根據我國國情提出了詳盡的診療指南，為更多患者得到更加規范化的診治提供保障，同時也將提升我國胰腺癌的診治水平。

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