自體骨移植修復骨缺損的臨床研究進展

楊思敏 王新衛

隨著醫療技術的發展，對于骨缺損的治療也在一直進步。有傳統的骨移植技術，也有近年來新興的Ilizarov技術、Msaquelet技術、骨縮短- 延長法，還有當前科研重點的人工骨材料、組織工程技術、基因治療等。其中骨移植作為一種組織移植技術，從有文獻記載到現在，已經近300年的歷史，并且經過長時間的臨床探索和科技進步，骨移植技術已經成為臨床上僅次于輸血的第二大組織移植技術[1]。目前主要的骨缺損修復材料包括自體骨、同種異體骨、異種骨、脫鈣骨基質、生物陶瓷、金屬材料、高分子材料、組織工程骨及相關衍生的復合材料。雖然骨缺損修復材料的相關研究已取得了重大進展，但應用最廣泛、性價比最高的仍是自體骨移植。現將自體骨移植修復骨缺損治療的研究進展情況整理如下。

1 骨移植修復骨缺損機制

骨移植能提供肢體結構性支持并且促骨骼形成。骨移植材料應能滿足骨傳導基質、骨誘導因子及骨生成細胞等生物學的三大因素[2]。

1.1 骨傳導作用 骨傳導即具備供骨細胞生長所需的框架結構，為骨組織提供爬行和增生的軌道，使骨組織、毛細血管及其周圍組織逐步向孔隙中生長，并在其表面形成新骨，讓材料與周圍骨愈合。

1.2 骨誘導作用 骨誘導是指在一種可彌散的特定蛋白或細胞因子(如BMP)的作用下，促進間未分化細胞聚集并向成骨細胞轉化的過程。這一理論是在1934年，由Lavander在借鑒了Spemann的胚胎誘導理論后提出的。而1965年Urist進行的研究表明脫鈣骨基質可異位誘導成骨，進一步證實了這一學說。不僅如此，他還分離出具有骨誘導作用的物質——骨形態發生蛋白(BMP)，為骨誘導理論科學建立奠定了堅實的理論基礎。

1.3 骨生成 骨生成是指具有成骨能力的細胞，如移植骨或宿主骨的細胞，直接沉積新骨基質，進而出現骨結構[3]。這些細胞包括成骨祖細胞和成骨細胞，可以被骨誘導蛋白誘導成骨。自體骨細胞通常在移植后能暫時存活并在術后4～8周生成新骨。有學者在定量研究骨密質不同細胞在成骨中的作用后指出[3]，在前4周內新骨形成主要來自移植骨細胞，而在4周后新骨形成主要來自宿主骨。

2 自體骨移植材料的選擇

自體骨移植，是指從患者自身取得新鮮且健康的骨組織，并將其移植到骨缺損處的方法。因其采取的術式各異，其選取骨源的部位也會有所差異。目前現代醫學認為治療骨移植的金標準[4]仍舊是自體骨移植，其原因是多方面的。主要有三：①自體骨能夠實現骨誘導、骨傳導及促成骨。②移植后骨組織材料與患者自身來源一致，相容性極高，不會存在排異反應，這也是自體骨移植最突出的優勢。③在同一手術中進行取骨和植骨，無需提前進行取骨和骨儲存處理，所以其愈合率也值得肯定。

但是同時也會有供骨區骨量不足、步態不協調、應力性骨折、術后供骨區神經損傷、供骨區易發生感染、失血過多、長期慢性疼痛等一系列并發癥[5]。

自體骨移植材料可分為皮質骨和松質骨，在生理負載方向具有最大強度和剛度[6]。從另一個角度來說，也可從移植物是否帶有血運進行區分。

2.1 不帶血運的自體骨移植物 不帶血運的骨移植作為一種傳統的骨移植技術，其技術成熟，療效確切。雖然現代醫療技術使得帶血運骨移植也成為了可能，且因沒有再血管化的過程，在治療骨缺損中起著越來越重要的作用。但由于該技術對于施術者自身主觀的技術要求、患者客觀的軟組織條件、血管情況等要求較高，故而在臨床上，不帶血運骨移植仍舊是一項適用范圍廣、有實際實用價值的技術。在近年來，新的骨缺損修復材料和各類輔助技術的發展，為傳統的骨移植提供了新的思路和技術手段，其發展值得期待。

2.1.1 皮質骨移植 皮質骨是由各種骨板按照按受力方向有規律的排列而成，有10 ～20 層Haversian骨板環繞中心管組成哈弗斯系統，即骨單位是皮質的主要功能單位[7]。由于質地堅硬而致密，是長骨的骨干和其他骨的表面的組成成分。因其特性，遂能滿足承重骨的骨應力要求，所以在移植后能為骨缺損部位提供相當堅硬的力學支撐，還能起到機械牽張作用。

皮質骨移植主要從髂骨脊、脛骨、腓骨中選取，或者橈骨、肋骨也可。在骨移植后，皮質骨在骨修復組織周圍的皮質骨各表面(內外骨膜、哈佛氏系統內表面)出現骨溶解過程，骨陷窩內的骨細胞被釋放，參與周圍成骨過程，該變化伴隨骨缺損修復過程減慢而停止。伴隨骨修復過程，骨缺損兩端皮質骨發生特征性改變，在骨愈合再生期，可為骨修復過程提供促骨修復細胞及物質，而在骨愈合的改建期，也參與各種骨痂的改建過程[8]。

近年來的臨床研究也肯定了其骨修復功能，Raymond及Robert E分別報道用自體游離腓骨移植修復因骨巨細胞瘤切除而形成的橈骨遠端缺損，經過長期(16年和22年)隨訪，骨質愈合良好，前臂旋轉和腕關節活動雖然較正常略有受限，但均能正常滿足日常工作和生活的需要[9-10]。左東波等[11]通過臨床研究發現：應用帶皮質骨髂骨塊植骨治療前臂骨折缺損的臨床效果確切，可促進患者骨折部位的功能恢復。遲志永等[12]將污染的體外游離皮質骨進行消毒后，作為骨移植材料，修補股骨開放性骨折的大段骨缺損，其臨床效果值得肯定，患者的肢體長度可，關節活動也未受影響。動物實驗也證明了這一過程[13]。但Christopher等[14]發現，不帶血運的皮質骨在移植后6周強度弱于帶血運的皮質骨移植，原因是前者移植后要經過吸收和再血管化，并且其并發癥遠高于松質骨。

2.1.2 松質骨移植 松質骨的結構與皮質骨基本相同，但其剛度和強度均明顯小于皮質骨，具有多孔樣的結構。從另一角度而言，松質骨又富有彈性。松質骨移植主要填充較少的骨缺損，適合于4～6 cm的范圍，常常是對移植骨強度無特殊要求，而皮質骨主要是提供支撐作用。松質骨表面有大量的活躍成骨細胞，所以松質骨形成新骨的潛能大于皮質骨。

進行松質骨移植主要選擇的是髂骨，因其操作簡便快捷，手術的安全性高，且成活率高，在臨床上使用性最多。除此以外，股骨也是松質骨骨移植的供骨區，包括其近端、遠端及大轉子等處皆可。松質骨表面的骨細胞由于受組織液的彌散而得以存活，并積極參與骨形成，此種移植骨可迅速與宿主骨相融合。松質骨的孔隙狀結構使血管重建容易，可有效發揮骨誘導和骨傳導的作用，誘導新骨形成。但是松質骨也存在一定的并發癥。在鄒沙沙等的自體髂骨植骨供骨區并發癥Meta分析中指出：其主要并發癥包括供骨區大于6個月的持續性疼痛、供骨區感染、血腫及血清腫脹、神經損傷、感覺障礙等[15]。在手術中，施術者應加以重視，提高手術技巧，盡可能的減少并發癥。

2.1.3 擴髓沖洗吸引(reamer irrigator aspirator，RIA)系統的應用 RIA系統最早是為長骨髓腔來擴髓操作的一種設備[16-17]，由于可以連續沖洗和負壓吸引，所以可以減輕髓內壓[18-19]。而在對RIA吸引物的進一步研究中，發現竟然是很好的骨移植材料。其成分種類極多。其主體是松質骨，其次是皮質骨碎片。因其形態，故具有骨傳導性。還有成骨源性干細胞以及少量的具有骨誘導活性的細胞因子[20-22]。另一方面，從數量和質量而言，吸引物也具有極大的優勢[23]。此諸多優點決定了其廣闊的應用前景。

2.2 帶血運的骨移植 脛骨骨缺損循證臨床診療指南[24]中指出：帶血供骨移植的優于不帶血供的，骨缺損在4.0 cm以上即為帶血供的骨移植的適應證[25]。因為帶血運的骨移植有本身帶有肌蒂或者有知名動脈的血液供應，不必依賴植骨區的受植床，也不用再血管化。由于移植骨中具有大量活的成骨細胞，移植后的骨和骨床的愈合，是與傳統的骨折過程一致，而不是爬行替代。由于骨缺損導致的軟組織缺損也能得到修復，所以進而能促進骨骼骨折愈合，并加強機體對感染的抵抗能力。但從另一角度而言，帶血運的骨移植切取操作復雜，需要長時間和嫻熟技術進行解剖分離血管蒂，操作性和實用性低于不帶血運的骨移植。

2.2.1 帶肌蒂骨瓣移植 這是一種通過轉移帶血液循環的肌肉骨移植達到骨缺損處血液循環重建的組織移植方式[25]。由于帶肌蒂的骨瓣本身具有良好的血液供應，能使骨缺損區盡快改善血供，重建血液循環，另一方面因為填充骨缺損區的是有活力的骨組織，能帶入多種成骨因子，改變傳統骨移植后新生骨的爬行替代，所以對消除空腔、加速骨組織修復、降低感染都起到了積極的作用，同時還能向骨缺損區提供力學支撐[26]。1905 年Huntington移植同側帶肌蒂腓骨修復長段脛骨缺損，開啟了帶肌蒂骨瓣移植修復骨缺損的新航路。Taylor等在1975年[26]首次報道了帶肌蒂骨瓣移植的成功案例。研究表明，腓骨段移植采用帶肌蒂骨瓣移植的方式，能增加骨細胞的成活率，最高可達90%，為新骨的生長提供了良好的內環境。近年來，很多國內外的專家學者對帶肌蒂骨瓣移植進行了相關研究和探索，包括股方肌蒂骨瓣、縫匠肌肌蒂骨瓣、前鋸肌骨皮瓣、胸大肌胸肋部肌蒂胸肋骨瓣、胸鎖乳突肌鎖骨頭鎖骨瓣、腓血管蒂腓動脈瓣等，均取得了較好的臨床效果。滕云升等[28]在臨床上采用膜誘導技術結合股前外側皮瓣移植修復小腿復合組織缺損，共12例全部成功。

2.2.2 吻合血管骨移植 當骨缺損區有較大的軟組織缺損，并且鄰近無可選擇的帶血管蒂皮瓣、肌皮瓣移植修復創面時，則可以行吻合血管的皮瓣移植。采用這種方式，不損傷植骨塊的血運，保證了移植骨在移植后仍然得到了良好的血液供應，而成骨細胞保持成活，可使得骨移植的愈合達到和正常骨折愈合相似的程度，這樣就能顯著的提高成活率。雖然吻合血管骨移植較傳統骨移植愈合快，但必須正確掌握手術適應證。吻合血管骨移位當血管栓塞后，缺血壞死的骨周圍軟組織起柵欄作用，反而阻止新生血管的生長和外骨痂的形成，從而妨礙骨爬行替代的正常修復[27]。

2.3 復合自體骨移植 由于組織工程學的發展和進步，各種人工和天然生物材料被用于修復骨缺損，進而彌補了傳統自體植骨的缺陷。復合自體骨移植為骨缺損修復提供了新的思路和方法。從不同種類出發，包括了自體骨復合骨髓移植、自體骨復合BMP(骨形態發生蛋白)、自體骨復合VEGF(血管生成因子)等。就復合骨髓移植而言，骨髓中含有大量骨髓基質干細胞(BMscs)。BMscs不僅可以在體外一定的條件下分化為成骨細胞，而且其黏附于一定的載體時，在患者體內也可以分化為成骨細胞，有不可取代的成骨作用[28]。而張輝等[29]利用線捆綁游離皮質骨塊包裹松質骨植骨修復節段性骨缺損，簡單易行，愈合率高，并發率低。這些傳統自體骨移植技術和新興的組織工程技術的有機結合，為治療提供了新的發展方向。

3 中醫治療

由于骨移植區的新骨生成是一個長期的過程，所以國內外的許多學者曾提出過一些促進骨生成的方法，例如超聲波治療、負重鍛煉、生長因子或干細胞等，但這些方法價格昂貴、步驟繁瑣，且療效并不十分肯定。臨床中較為常用的藥物多是骨瓜多肽、鹿瓜多肽、骨肽片、鈣片等，這些藥物大都通過調節鈣的代謝促進骨折愈合?；颊咝栝L期使用，花費較高且存在較多的副作用。而中醫藥往往使用養氣血、補肝腎、強筋壯骨的藥物，能夠調節患者的整體功能，促進骨折的愈合，并且長期服用副作用較小，價格較低。國內專家應用相關中藥治療骨缺損取得了值得肯定的臨床療效，值得推廣。

連霄等[30]將130例脛骨骨折不愈合患者隨機分組，分別采用植骨加外固定支架固定和加用健骨促愈中藥輔助治療，發現中藥可促骨愈合，并使得 IGF-1，IGF-2，VEGF，BMP-2 有 一 定 程 度 的 提高。李恒等[31]也認為辨證施治的中藥能夠提高骨痂形成速度。

現代科學研究表明，中藥促進骨折愈合的作用可能主要體現在促進骨基質鈣鹽沉積從而提高骨痂質量、提高機體分泌生長激素、提高骨形態發生蛋白BMP的含量等方面。相關動物實驗為其提供了充足的理論基礎：楊玉寶等[32]通過橈骨骨缺損家兔模型，發現補腎活血中藥可促進骨缺損修復，其機制可能與增加VEGF表達有關。而孫富文等[33]通過動物實驗，證實活血化瘀中藥對骨缺損修復過程中VEGF的表達有影響，并對修復骨缺損有著明顯的成骨和促進血管化作用。同時李曉強[34]通過對大鼠骨缺損的實驗證實，奇正消痛貼膏能促進愈合。

4 展望

雖然自體骨移植伴有一定的并發癥，但因操作方便易行、療效確切，所以在臨床有著廣泛的應用。其他替代物移植修復(如組織工程化骨及基因療法等)不能完全替代原組織功能，相關研究依然停留在基礎研究階段，但是，這些修復手段不僅豐富了骨缺損修復方法，而且提供了全新、具有前景的道路，隨著醫學的不斷發展和創新，自體骨移植技術也會有進一步改善和發展[35-36]。