經顱磁刺激聯合上肢機器人在腦卒中上肢功能康復中的研究進展

金文杰 陳健爾*

作者單位：310053 浙江中醫藥大學第三臨床醫學院

腦卒中具有高發病率、高病死率和高致殘率的特點，目前是世界第三大死因，在中低收入國家，腦卒中病死率尤為嚴重（占全球死亡的85.5%）［1］。手臂和手的功能是日常生活的基礎，上肢運動和感覺功能障礙使其無法獨立執行各種各樣的日常任務，但是通過有效的康復治療可以明顯緩解這些情況的發生，減輕社會和家庭的負擔。重復經顱磁刺激（rTMS）和上肢機器人作為康復領域新的技術正在迅速發展，越來越多的證據也證明非侵入性腦刺激聯合運動技能訓練是目前神經康復領域中一種新的治療選擇［2］。

1 應用基礎

rTMS以其非侵入性、安全性、實用性的突出優勢被廣泛運用于顱腦外傷、腦卒中、神經精神障礙等各種疾病引起的功能損害治療，尤其是腦卒中后運動功能、言語障礙、卒中后抑郁等并發癥的治療［3-4］。相關研究也已證實rTMS 能夠顯著增強單純的藥物或康復治療效果，促進了rTMS技術在臨床的推廣運用［5］。

研究人員發現正常狀態下大腦雙側半球皮質存在一種程度相似的經胼胝體的相互抑制，即半球間抑制（IHI），表現為一側半球M1區對另一側半球M1區的抑制。生理情況下其處于平衡狀態，腦血管病后，這條抑制通路的平衡被打破，表現為受累側半球由于病灶本身使其興奮性降低，非受累側半球的不對稱抑制進一步降低其興奮性；而受累側半球對非受累側半球的抑制作用減弱，非受累側半球運動皮質興奮性增高［6］。

2 rTMS對腦卒中后偏癱上肢功能的影響

近年來國內外對于rTMS的研究越來越多，通過大量的基礎、臨床研究證實rTMS主要通過利用大腦半球間抑制效應調節大腦皮層的興奮或抑制維持半球間平衡，促進受損腦區自我修復再生，間接調節整個大腦網絡，影響作用腦區的血流和代謝水平，增加卒中患者對葡萄糖的攝取，改善腦卒中后缺血再灌注損傷后功能恢復，增強神經細胞突觸的可塑性，影響神經遞質水平，促進神經的再生［7-8］等機制改善卒中患者的上肢運動功能。

通過參考高質量文獻，作者發現運用rTMS治療的參數較多，包括刺激部位、頻率、強度、脈沖總數、持續時間等。其中，頻率是最重要的參數之一。Bashir等［9］對右側Ml區給予l Hz 90%運動閾（MT），共1600次脈沖刺激，結果顯示：刺激組右側皮質內興奮（ICF）程度降低，皮質內抑制（ICI）程度增加，運動誘發電位（MEP）振幅降低。說明低頻rTMS可以降低刺激側大腦皮質興奮性，增加對側大腦皮質興奮性。Meng ZY等［10］研究也表明，非受累側的低頻rTMS治療的風險低，患者的耐受性好，對于改善上肢運動功能有效。Bashir S等［11］通過對照研究發現精準和持續的對非受累側大腦半球M1區的低頻rTMS（1Hz 90% MT）可以增強非刺激側半球的大腦皮層興奮性和偏癱側手的運動反應。rTMS對腦卒中患者的上肢運動功能康復有積極影響，低頻rTMS對非受累側半球的影響可能比高頻rTMS更有利。所以，rTMS作為一種輔助治療能促進更好的恢復［12-13］。

隨著研究的不斷深入，研究人員發現高頻rTMS（HF-rTMS）也能促進腦卒中后上肢運動功能障礙的恢復，可能是因為高頻rTMS刺激可提高局部皮質興奮性，增加局部腦血流和代謝。Koichi Hosomi等［14］使用高頻rTMS刺激受累大腦半球M1區證明是可以忍受的，也促進了患手的運動功能改善，提示對病變半球的高頻rTMS提高了皮質興奮性，加強了癱瘓肢體的運動能力，最終改善癱瘓肢體的運動功能。Guo Z等［15］還通過使用voxelbased擴散參數分析評估高頻rTMS附加療法在急性中風患者運動功能障礙的有效性，發現rTMS治療附加 CT觀察10d在白質和灰質腦區微觀結構的改善與中風患者的行為恢復，結果表明，變化的各向異性分數值在中風患者的運動康復中可能是一個潛在生物學標志物，值得進一步研究。但是，研究人員認為處于腦卒中急性期的患者通常是相對不穩定的，使用HF-rTMS可能會增加中風復發、癲癇發作的風險［16］。因此，在腦卒中急性期，如1周內，避免HF-rTMS是合理的。

短陣快速脈沖經顱磁刺激（TBS）作為rTMS的一種特殊模式，不管是興奮性TBS還是抑制TBS，與傳統rTMS相比，其具有較低的刺激強度、更短的刺激周期和更久的長時程效等優點。另外，一些作者認為這比傳統的rTMS更安全、規范、精確。

從上述的研究中發現rTMS 的治療效果與治療參數的設置密切相關，雖然國內外學者為此做了大量研究，但仍未能達成最終共識，不過在一些試探性研究的基礎上，積累了相當豐富的經驗，初步證實刺激M1區是目前治療患者卒中后上肢運動功能障礙被研究和運用最廣的刺激腦區。但是相關報道顯示其他參數仍差異較大，有待進一步整合規范。

3 上肢機器人對腦卒中后偏癱上肢功能的影響

研究顯示，有30%～66%患者的上肢功能下降在卒中后的6個月內仍持續存在［17］。這種功能障礙限制了患者的日常生活，降低了生產力，并且增加了其對家庭與社會的負擔。因此，上肢功能的康復是目前急需面對的一個挑戰。而上肢機器人結合了機械學、康復醫學、傳感技術、控制工程等學科，已經成為治療腦卒中上肢偏癱的重要組成部分。相較于傳統的治療方法，上肢機器人可以為患者提供密集和重復的治療，且避免了傳統的“徒手”干預可能會造成的重復性勞損及過度勞累，導致治療失敗。

上肢機器人訓練系統對中風患者的積極影響可能是由于其增強了大腦的可塑性［17］。腦卒中后，受累側的分離動作和運動節奏都會受到損傷，如果這兩個是截然不同的部分，那么它們應該得到特殊和不同的訓練，而大多數的上肢機器人可以通過不同模式的調節達到訓練受累側上肢的分離動作和運動節奏的目的。Leconte P等［18］認為基于機器人協助的上肢反饋訓練是一個可行的對上肢功能康復的補充。一個系統回顧的mata分析也發現腦卒中后運用上肢機器人訓練可以對受累側手臂的功能產生積極影響，并且可以持續提高患者的 ADLs［19］。

隨著技術的不斷進步，上肢機器人目前還結合了虛擬現實（VR），進一步增加其對上肢功能恢復的可操作性。首先Stockley RC等［20］的研究結果表明，進行VR訓練后無不良事件發生，不但證明了其安全性，研究還通過功能磁共振成像研究報告證實了中風患者在接受VR康復后大腦皮層的活動伴隨上肢功能的改善是相關的。其次Mouawad和他的同事們［21］認為，中風組的顯著治療效果則反映了VR訓練的有效性。通過上述研究，作者認為在促進腦卒中患者上肢功能恢復方面，康復機器人較傳統治療具有顯著優勢，先進的智能機器人設備能夠提供更一致的穩定訓練，準確、高效地評估偏癱患者的上肢功能。

4 rTMS聯合上肢機器人對腦卒中后偏癱上肢功能的影響

rTMS 和上肢機器人對改善腦卒中后偏癱上肢功能與其他治療技術、藥物干預相比，有其獨特的優勢，但兩者聯合的治療方式目前在臨床上仍未得到普及。不過隨著一些前瞻性研究的報道，研究人員認為rTMS聯合上肢機器人訓練可能是神經康復領域一種新的有前景的治療選擇，且比單一的干預治療效果更好［22］。

一項研究顯示：rTMS可以上調腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，這有利于神經元的存活，促進神經組織再生［23］，而BDNF的水平反映腦卒中后上肢功能障礙的治療也有重要的意義。另一方面，定量腦電圖（QEEG）有助于預測運動的結果，為臨床決策提供有價值的信息，經過上肢機器人訓練的QEEG會有所升高。推測上肢機器人訓練是通過反饋性地提高局部區域的腦電活動來改善上肢功能。研究人員也發現了低頻rTMS結合特定的康復訓練比單一的干預治療在神經康復領域更有前景［24］。

Yamada N等［25］對47例偏癱患者進行功能性核磁共振成像分析發現，在接受低頻rTMS聯合強化上肢作業治療后，可以誘導功能皮層的重組，影響上肢的運動功能恢復，還發現受累半球的神經激活在腦卒中后偏癱患者的恢復中扮演著重要的角色。Hara T等［26］通過對腦卒中患者運用低頻rTMS與作業治療相結合的治療方案，發現這不僅能提高患者的上肢運動功能還可以改善患者的認知功能，不過仍需要進一步的研究來闡明改善認知功能的機制。而使用上肢機器人的神經康復技術不僅可以提供一個豐富的訓練環境，還可以給患者提供高強度、有針對性和重復性的康復訓練，因此，低頻rTMS結合上肢機器人能產生更好的協同效應是有依據的。

此外，為了防止上肢功能的持續下降，康復訓練必須越早啟動越好。上肢機器人治療，不僅可促進早期中風患者的康復，而且可以為常規康復治療提供一個良好的補充。Chan-juan Zheng等［22］通過假設rTMS聯合智能反饋訓練后可以協同促進腦卒中后患者上肢功能的恢復，結果顯示使用這種治療方式的實驗組Fugl-Meyer（FMA）評分、改良Barthel（MBI）指數都顯著高于對照組。

5 展望

綜上所述，腦卒中所導致的運功功能障礙主要表現為偏癱側肢體活動不利及日常生活能力下降，因而應盡量減少腦卒中后的并發癥和提高幸存者的生活質量。臨床上腦卒中的致病因素和造成的運動功能障礙均存在個體差異，這就需要臨床醫生不斷尋求更加有效、安全、實用、適合不同患者的個體化康復治療方案。從上述國內外學者報道中可以得出，rTMS和上肢機器人對腦卒中后偏癱上肢功能的康復都具有重要意義，但兩者聯合治療的方案效果仍缺乏有力的證據，這也暗示了這項研究在未來存在較大的提升空間。

就目前的研究而言主要存在以下一些局限。首先，在這些研究中，無法通過持續使用腦電圖或功能磁共振成像（fMRI）來測量rTMS結合上肢機器人治療后的大腦皮層的興奮性改變。其次，大多數患者都存在自主的運動功能恢復，然而，這些都不能被排除在外。第三，在當前的研究中，大多數為初步研究且樣本量較小，導致了運用統計學分析的數據欠缺一定的說服力，同時也缺乏多中心參與，短期評估和后續的因素使長期的治療效果和實驗的一致性難以統一。第四，rTMS聯合上肢機器人在腦卒中后上肢功能的康復治療確切的作用機制目前尚不明確，亟待更多的深入研究加以闡述。相信隨著研究的不斷進展，rTMS聯合上肢機器人協同治療腦卒中后上肢功能障礙，其療效的真實性及持久性會被進一步驗證，其具體作用機制、相應治療參數等也將會逐漸完善。