乙酰肝素酶與相關疾病研究進展

包海梅，王蒙琴*，藺雪峰，韓軒茂，宋俊挺

（包頭醫學院第一附屬醫院，內蒙古 包頭 014010）

乙酰肝素酶（heparanase，HPSE）是目前發現的唯一一種可降解細胞外基質和基底膜中硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparansulfateproteoglyca，HSPG）側鏈-硫酸乙酰肝素（heparansulfate，HS）的葡萄糖醛酸內切酶，早在1975年就已被發現。HSPG是HPSE的天然底物，是細胞外微環境的主要成分，在機體生理和病理過程中的作用已有廣泛報道。HPSE參與多種臨床疾病的發生、發展過程，并與預后相關。本文就乙酰肝素酶及其與相關疾病的研究進展進行綜述。

1 乙酰肝素酶與腫瘤侵襲與轉移

HPSE與腫瘤相關性疾病的相關性報道較多。導致癌癥死亡的主要原因是腫瘤細胞的侵襲和轉移。腫瘤疾病中細胞外基質上顯微級的損傷即是腫瘤侵襲性生長的跡象[1]。已有研究表明，HPSE m RNA及其蛋白在多種惡性腫瘤中高表達，并與腫瘤的侵襲轉移密切相關[2]。HPSE不僅在胃腸道腫瘤中過渡表達，而且患者血漿中的HPSE也相應升高，表明HPSE在幫助臨床診斷胃腸道腫瘤中的潛力[3]。HPSE也在非小細胞肺癌中過渡表達。也有研究表明HPSE可以作為一個獨立的因素評估膽囊癌的預后。可見HPSE作為一項監測指標，可用于腫瘤的早期診斷、病程評估、臨床治療，預后觀察。

2 乙酰肝素酶與腎臟相關疾病

研究表明HSPG參與糖尿病腎病、蛋白尿性腎小球性疾病、淀粉樣變性腎病等的病理生理過程。但也有一部分研究提示腎小球性蛋白尿的發生發展與HPSE之間并無明顯的相關性。T.J.I jnhoven等研究表明，各種腎臟病患者的腎臟HS主鏈表達沒有異常。另有J.Vanden B om等的研究表明也顯示腎小球HS的表達與尿白蛋白排泄率并沒有明確的關聯。

3 乙酰肝素酶與婦科疾病

HPSE與婦產科領域的生理及病理變化，如胚胎組織發育，妊娠及分娩時母體子宮血管變化、生殖系統感染性疾病，甚至宮頸癌、卵巢癌的浸潤和轉移等有關。研究發現HPSE在胚胎植入、滋養細胞浸潤、胎盤血管形成中都起著重要作用。Shinyo等用RT-PCR的方法發現宮頸癌組織中HPSE的表達濃度明顯高于正常宮頸組織中的表達濃度，同時還觀察到HPSE的表達濃度與癌組織的微血管密度以及癌癥的臨床分期呈正相關，由此，他們認為HPSE表達濃度可作為診斷宮頸癌和估計其預后的一項獨立指標。

4 乙酰肝素酶與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是一種炎癥性疾病，HPSE在大多炎性反應部位表達增加，降解HS和重塑ECM。HPSE降解HSPG，與其他蛋白水解酶協同破壞、降解胞外基質，導致斑塊的穩定性降低；促進尿激酶型纖維溶解酶原激活物及組織型纖維溶解酶原激活物的釋放，激活纖維溶解酶原，活化基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP），而MMP促使膠原降解進一步導致斑塊穩定性下降；HPSE在動脈粥樣硬化中研究近來增多，有國外學者提出HPSE可能促進動脈粥樣硬化發展、并可能成為評估心血管疾病并發癥的新型危險因素。

5 展 望

HPSE在人體一些生理與病理過程中都起著舉足輕重的作用。HPSE的正常表達可促進新生血管形成，有利于組織修復，增強炎性反應對抗感染，幫助胚胎植入，胎盤形成。但其過度表達則可能增加各種惡性腫瘤生長與轉移的可能，還可能與腎臟疾病、冠狀動脈粥樣硬化性疾病及婦科相關疾病等。基于目前研究結果，未來可能利用HPSE相關抑制劑對抗惡性腫瘤及其他相關疾病。然而，HPSE影響各種生理和病理過程的確切機制尚不清楚，仍有待進一步深入研究。